脂蛋白相关磷脂酶A2的研究进展

动脉粥样硬化（AS）是一种炎症性疾病，脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是心血管疾病中一种新的炎症酶，能水解氧化低密度脂蛋白（LDL），产生溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine，Lyso-PC）和氧化型游离脂肪酸（oxidized free fatty acids，ox-FA），促进动脉粥样硬化的形成和发展，其与临床疾病的关系日益受到关注。近年来研究认为对Lp-PLA2水平的检测可以识别心脑血管病高危个体。本文就近年来这方面的研究进展作一综述。1　Lp-PLA2 分子结构及生物学活性Lp-PLA2由PLA2G7基因编码，又被称为血小板活化因子乙酰水解酶（platelet activating factor-AH，PAF-AH），属于磷脂酶家族中PLA2的一种，是丝氨酸依赖的磷脂酶，其催化活性不需要Ca2+。迄今为止，已知Lp-PLA2有两种类型：血浆型Lp-PLA2、细胞型Lp-PLA2。血浆型Lp-PLA2分子量为45kDa;细胞型Lp-PLA2包括：Lp-PLA2II、Lp-PLA2 Ib。人血浆Lp-PLA2主要由成熟的巨噬细胞、单核细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、肝细胞等分泌生成，并受炎性介质的调节，如γ干扰素和脂多糖抑制其分泌，血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）促进其分泌。Lp-PLA2的主要作用包括：产生二十烷酸类炎性介质、参与磷脂重建及生物膜的稳定平衡、脂蛋白的代谢、细胞信号传递、宿主反应、促进机体坏死组织自体消失等。2　Lp-PLA2与临床疾病的关系2.1　Lp-PLA2与AS近来越来越多的证据表明粥样斑块形成的开始、过程以及最终破裂均有炎症介质的参与。由于Lp-PLA2能水解PAF，而PAF是一种炎症因子，所以过去一度认为其能抑制炎症，甚至能降低AS斑块局部的炎症反应而起到抑制AS形成的作用；但现在研究认为其能促进AS的形成，因为在循环中约80%的Lp-PLA2和LDL结合，Lp-PLA2通过水解氧化LDL分子中氧化修饰的磷脂产生Lyso-PC和ox-FA，后二者是强烈的致炎因子，能通过诱导内皮细胞生成细胞粘附分子和细胞因子，促进单核细胞聚集并移行入血管内膜，并进一步分化为巨噬细胞、泡沫细胞，从而导致AS斑块形成。Kolodgie等[1]研究表明Lp-PLA2明显表达于受损或破裂粥样斑块坏死中心或周围的巨噬细胞，从而促进AS的形成。Jang等[2]通过对韩国人Lp-PLA2的基因突变体Val279Phe与心血管疾病及催化活性相关性进行研究后指出，功能缺失突变体F279与心血管疾病危险度降低相关，表明Lp-PLA2与心血管疾病中AS形成有关。2.2　LP-PLA2与冠心病（CHD）目前研究认为CHD是一种慢性炎症疾病，炎症参与CHD发病的各个阶段。Lp-PLA2由粥样斑块内炎症细胞分泌，在严重粥样斑块内浓度显著升高。Koenig等[3]的研究表明Lp-PLA2独立于传统危险因子、炎症标志物，可预测CHD未来心血管事件的发生。Lp-PLA2水平与冠脉事件呈正相关，其升高程度与冠脉病变的广泛性呈正相关。但是关于LP-PLA2与斑块的稳定性的关系一直存在争议，Kolodgie等[1]研究认为Lp-PLA2在促进斑块的不稳定性方面有潜在的作用，可能是易损斑块的一个重要的生物标记物，该实验发现在易损破裂斑块的坏死核心及周围巨噬细胞，Lp-PLA2有强表达，相反在稳定斑块中少有表达，同时发现Lp-PLA2在凋亡巨噬细胞中的高度密集。但是刘甲兴等[4]对180例可疑CHD患者进行冠脉造影，以病变支数和Gensini积分评价冠脉病变严重程度，所有患者在造影前均测定血浆Lp-PLA2活性，结果表明血浆Lp-PLA2活性能反映冠状动脉粥样硬化病变的严重程度，与冠脉病变稳定性无关。目前已有很多关于CHD基因多态性的研究，但其结果也不一致。有些研究认为Lp-PLA2基因A379V、V279F多态性与CHD的发病密切相关[5]。Liping等[6]研究也提示V279F和I198T多态性显著降低Lp-PLA2的活性，位于启动子区的rs13210554多态与心肌梗死显著关联。他认为Lp-PLA2活性可能影响中国汉族人群CHD和心肌梗死的患病风险。Ninio E等[7]研究发现，CHD患者R92H基因位点上H等位基因频率较对照组增多，因此提出R92H基因多态性可能为CHD的候选基因，但是杜克大学的研究发现R92H位点H等位基因频率在CHD组是显著降低的，而且Ping等[8]的研究发现在台湾人PLA2G7基因、A379V基因多态性变异与急性冠脉综合征的发生之间无显著相关性。这些研究结果的差异可以部分归因于不同研究的研究对象具有不同的基本特征（如年龄和其它传统危险因素等）。2.3　LP-PLA2与高血压病（EH）近年来认为，EH是一种低度炎症性疾病，从EH的发生、发展以及对靶器官的损害，血管炎症是一个主要的、共同的病理特征。EH前期状态时即可能开始了炎症进程，同时EH本身亦是一个促炎症的因素。Yoshihiro等[9]人近来对1 880名个体的61种基因型的非同质单核苷酸多态性进行了分析，检验了61种非同质基因单核苷酸的多态性与血压及其变化的关系，结果显示在调整年龄、人体质量指数、高胆固醇血症、糖尿病、吸烟、饮酒及应用抗高血压药物等影响因素后发现，包括PLA2G7基因在内的11种基因多态性与EH有相关性。2.4　Lp-PLA2与充血性心衰（CHF）及心房纤颤近年来认为炎症有可能是导致CHF的原因，LP-PLA2是备受关注的炎症标志物，Suzuki等[10]对两者之间的相关性进行了大样本的调查研究，近四千名入选者中829人于12.1年内发展成CHF，故研究者认为，Lp-PLA2与老年人未来CHF的风险相关，是CHF和冠状动脉疾病的独立的风险因素。Okamura等[11]对受试对象均测定与LDL相关的血小板活化因子乙酰水解酶（L-PAF-AH）和高密度脂蛋白（HDL）相关的血小板活化因子乙酰水解酶（H-PAF-AH）及相关指标，发现虽然总胆固醇、HDL、LDL、高敏C反应蛋白（hsCRP）和血浆PAF-AH在两组间无显著差异，但是L-PAF-AH和L-PAF-AH/H-PAF-AH的值在阵发性房颤患者都比在正常窦性心律者显著升高，且所有受试个体L-PAF-AH/H-PAF-AH的值均与左心房直径正相关，故认为PAF-AH可能是阵发性房颤患者的一种炎症标志物，以抗炎和抗氧化为靶点的治疗可以有效地预防阵发性房颤的发生。2.5　LP-PLA2与缺血性脑卒中脑梗死的发生与AS斑块的不稳定性密切相关，不稳定的斑块容易产生栓子或形成血栓，进而导致梗死。Lp-PLA2可能是缺血性卒中独立的预测因子，测定Lp-PLA2水平可提供传统危险因子评估以外的预测信息，测定其水平有助于指导预防策略。Elkind[12]的研究认为，对于首次发生缺血性卒中的患者，hsCRP水平与卒中严重程度和死亡危险相关，而Lp-PLA2可很好地预测卒中复发风险。2.6　Lp-PLA2与代谢综合征（MS）及糖尿病近年来MS受到人们的关注，胰岛素抵抗是MS的病理基础，低水平的炎性反应在MS中发挥着更重要的作用。黄果等[13]对既往没有糖尿病史的MS患者进行检测，结果MS组的Lp-PLA2的活性显著高于健康对照组，表明在MS的早期就可能有了血管炎症反应，因实验中未能获得足够多的女性患者，故是否有性别间差异尚需扩大研究。王玮等[14]研究发现，男性2型糖尿病患者血浆Lp-PLA2活性明显高于女性患者，绝经后女性患者该酶活性明显高于未绝经女性患者，且2型糖尿病合并大血管病变有AS的患者血浆Lp-PLA2活性高，研究结果认为性别、肥胖、女性绝经后及脂代谢紊乱尤其是低HDL血症是影响血浆Lp-PLA2活性的相关因素。血浆Lp-PLA2可能在保护血管壁抵抗与老龄有关的PAF或氧化磷脂引起的应激中有重要作用。2.7　Lp-PLA2与慢性肾病（CKD）血浆中的PAF-AH主要与LDL结合，只有很少比例与HDL结合，H-PAF-AH与总的PAF-AH血浆酶活性的比值可能是AS潜在的标志物。Papavasiliou等[15]做的一项研究认为，长期给予人促红细胞生成素皮下注射治疗可能改善AS的进程，这种药物在CKD患者中可能起到了抗AS的作用。同时指出，在接受促红素治疗的患者中脂蛋白相关PAF-AH的酶活性增加可能归因于药物诱导的PAF-AH的分泌增加。3　结　语Lp-PLA2是一种血管特异性炎症酶，其与临床疾病的关系倍受关注，与其他炎性因子如CRP等相比，其优点是与其他危险因素的相关性非常小，Lp-PLA2与CRP二者相联合可以更好地预测心脑血管事件的血清学指标，对Lp-PLA2水平的检测可以识别心脑血管病高危个体。目前已经研制出多种Lp-PLA2抑制剂，有试验结果表明服用高剂量的抑制剂的患者病灶处Lp-PLA2降低了80%，服用低剂量的患者Lp-PLA2降低了52%，提示降低其含量和活性可能会阻断或延缓斑块炎症的进程。从而提供给临床医生预防和治疗心脑血管事件的新靶点，为临床疾病的早期干预、临床应用治疗提供新思路新方向。【参考文献】[1]Kolodgie FD，Burke AP， Skorija KS， et al.Lipoprotein-associated phospholipaseA2 protein expression in the natural progression of human coronary atherosclerosis[J]. 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