药源性肾结石

　　作者：沈龙,万里,张涛　　作者单位：050041 石家庄，解放军第260医院药械科

　　【关键词】 肾结石,药源性,成因,综述

　　肾结石是泌尿系统最常见的疾病之一，成因十分复杂，主要与饮食、代谢、遗传、尿路感染、肾脏疾病等因素有关[1]。其主要成分多为：草酸钙、磷酸钙、尿酸盐、胱氨酸、磷酸镁胺等，以单一成分存在的非感染性结石一般占40%左右，以含钙混合形式存在的感染性结石占到60%左右，其中以草酸钙加磷酸钙结石生长较快，尿中pH较高，其形成和肾小管酸性中毒等因素有关。目前，国内外治疗肾结石的方法主要有：体外冲击波碎石、经皮肾切开术、手术治疗、药物排石等[2，3]。而由药物引起的肾结石，还不大被人们关注和了解。据国外文献报道[4]，药物引发的肾结石占肾结石总发生率的1%～2%，本文就易引发肾结石的各类药物及形成原因综述如下。

　　1 抗微生物药物

　　有报道，引发肾结石的抗微生物药物有青霉素类的阿莫西林、氨苄西林，头孢类的头孢曲松[5]，喹诺酮类的环丙沙星、诺氟沙星[4]，磺胺类的复方磺胺二甲嘧啶[6]、磺胺嘧啶，硝基呋喃类的呋喃妥因等[4]。导致结石形成的主要原因是尿排出量减少、用药剂量过大、尿液pH值或高(青霉素类、头孢类)或低(喹诺酮类、磺胺类)等因素。

　　头孢曲松诱发肾结石的病例屡有报道。1990年，Cochat等[5]首次报告注射头孢曲松钠可诱发可逆性肾结石症。截至2000年，头孢曲松钙肾结石症个案报告已有9例，其中8例为小儿，停药后5 d～3周即自动排尽。2002～2003年Avci等[12]进行了前瞻性研究，51例因感染住院患儿使用头孢曲松钠后(剂量为50～100 mg•kg-1•d-1)，超声检查4例(7.8%)发生肾结石，平均1.1岁，所有肾结石均<2 mm，发现平均时间为7 d，但与患儿的年龄、性别、疗程以及剂量和给药途径无关。4例患者均在停药后3.3～28周后自动排尽。分析头孢曲松诱发肾结石的成因，主要与以下几点有关：(1)多发于小儿患者(成人也有发生);(2)与体内钙离子发生反应，形成不溶性头孢曲松钙，沉积于肾脏;(3)在常规剂量下即可发生，大剂量、长时间使用更易形成。

　　磺胺类药物引发肾结石的病例也有报道。2006年杨丽明报道[6]，1例口服复方磺胺二甲嘧啶(小儿安)颗粒的6个月的女婴，用药1个月后，出现血尿，哭闹不安，腹部X线摄平片示：右肾可见2个0.4～0.5 cm大小密度增高影，入院诊断为肾结石，考虑服小儿安所致。分析病因，婴儿肾脏发育尚未成熟，浓缩和稀释功能差，服用本药后未及时碱化尿液及足量给水，引起尿液浓缩，大量磺胺结晶在肾脏滞留，最终引起结石。

　　2 利尿药物

　　利尿剂是常用的降压药，多以复方形式联合用药，在临床被广泛使用，常用药物有：氨苯喋啶、双氢氯噻嗪、呋噻米、依他尼酸等，但他们都有升高血尿酸、增加肾脏尿酸盐沉积的不良反应[7]。特别是氨苯喋啶引发肾结石的国内外报道最多，药动学分析显示，本品诱发肾结石的主要原因是以原型药及其代谢产物引起的溶解度改变。口服本品后2～4 h尿中即可出现原型药及代谢物结晶，用药者结石症发生率约为1/500～1/2 000，主要与用药剂量和尿pH值有关[4]。尿液pH值偏低，促使尿酸结晶，可能是氨苯喋啶等利尿药物肾结石发生率较高的主要原因。

　　3 含钙制剂

　　钙制剂在中老年和婴幼儿人群中使用非常广泛，随着人们健康意识的增强，预防性的补钙越来越普遍。传统观念怀疑肾结石是体内钙量过多而引起，现代研究证明，结石的形成主要是由钙代谢失衡造成。有实验数据显示，人体内钙量蓄积与同时服用维生素D的时间、剂量有关，而与单独使用含钙制剂无关[8]。众所周知，维生素D对钙磷代谢及小儿骨骼生长有重要影响，能促进钙、磷在小肠内吸收，其代谢活性物质能促进肾小管对钙的吸收。因此，在长期大量补钙的同时，又大量联合应用维生素D，是导致肾结石的主要原因[13]。通常会在停药后很久才被发现，易被人们所忽视。建议应定期在服用钙剂前后测定尿钙排出量，发现尿钙过高和草酸钙过饱和，应采用其他替代疗法。

　　4 碳酸酐酶抑制剂

　　近几年有国内外报道，碳酸酐酶抑制剂醋氮酰胺、醋甲唑胺、双氯非那胺等均可引发肾结石和肾钙质沉着症，用药者发病率约在10%左右[4]。醋氮酰胺是治疗青光眼、减少房水分泌而降低眼压的常用药。该类药引起肾结石的主要原因可能是由于直接作用于肾小管上皮细胞的碳酸酐酶并抑制了它的活性，使H+产生减少，H+Na+交换减少，而K+Na+交换相应增加，降低了尿中枸橼酸盐等有机盐排出，使Ca+容易析出，尿液碱化，结石易形成。2003年徐育慧等[9]报道1例醋氮酰胺引起肾结石病例：患者，女，59岁，因左眼急性青光眼入院。入院查体情况：肾功能、尿常规均正常。给予醋氮酰胺250 mg/次口服，1日3次，服药后11 d突然出现腹部疼痛，呈阵发性、游走性，伴尿频。超声显示：左肾盂积水，疑似“肾结石”，予以停服醋氮酰胺，并嘱多饮水、多活动，1 d后，排出米粒大小灰色结石。3 d后超声复查，双肾及输尿管均未见异常。

　　5 其他类药物

　　5.1 抗癫痫药托吡酯、唑尼沙胺 托吡酯和唑尼沙胺也具有碳酸酐酶抑制特性，也可能引发磷酸钙结石。近年来托吡酯用于多型癫痫治疗被临床普遍使用，疗效确切，特别是对小儿癫痫患者，效果良好，但造成肾结石是其主要不良反应之一[10]。

　　5.2 抗痛风药物 此类药物有苯溴马隆、别嘌醇、磺吡酮、苯碘达隆、丙磺舒等。通过抑制尿酸的合成或促进尿酸的排泄，降低血中尿酸水平。但有继发尿酸结石的危险。特别是患有痛风或高尿酸病史患者。因此痛风患者在服用此类药品时要详细阅读药品说明书或详细听取医师和药师的用药指导[7]。

　　5.3 制酸剂 长期服用三硅酸镁会引发硅石结石;碳酸氢钠或其他碳酸盐(常与大量引用牛奶有关)也常引发肾结石，其主要成分为无水碳酸钙和碳酸磷酸钙;铝盐与磷酸盐在肠道内结合会引起低磷酸盐血症、骨质软化症，有时可并发肾结石[4]。

　　5.4 非离子型水溶性造影剂 代表药物有：普罗碘胺、碘海醇、碘帕醇等。2006年吴宇欣等[11]报道碘海醇引发肾结石1例：患者，男，65岁，行加强CT扫描静脉注射碘海醇4h后突然出现腹痛伴腰痛，超声显示右肾可见0.5 cm×0.5 cm强回声光团，后方伴声影。临床诊断：肾结石，给予解痉、止痛、利尿治疗后，于第2 d尿中排出小砂石。建议该类药应慎用于肾功能不全患者。

　　6 结 语

　　药源性肾结石是临床医疗实践中不应忽视的问题。因药物治疗引起肾结石，会给临床医师在诊疗过程中带来不必要的麻烦，影响整体治疗效果，处理不当甚至会带来严重的不良后果。因此，掌握和了解易引起肾结石的药物及其预防和处理措施，对医药工作者来说是很有必要的。例如：抗微生物类药物主要是易形成不溶性的药物结晶，医师就应考虑在用此类药时，要避免与含钙制剂等合用，同时应考虑尿液pH值，采取碱化或酸化尿液措施，避免药物结晶形成。对某些利尿药物及抗痛风药物升高血尿酸的不良反应，则应避免长期或大剂量应用，并经常检查血、尿中各项相关指标，及时调整用药。总之，各类药物形成肾结石的原因均比较复杂，与个体差异甚至饮食习惯都不无关系，医师、药师应根据具体情况综合分析，合理用药。采取个体化的预防治疗方案，包括饮食疗法(限制含钙、草酸丰富的食物，避免高动物蛋白、高糖、高动物脂肪饮食;患尿酸结石者不宜食用海鲜等高嘌呤类食物)，从而有效地预防药源性肾结石，以及其他各类结石的发生。

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