大蒜素治疗心血管疾病临床与实验研究进展

　　作者：李格,谷万里,史载祥 作者单位：卫生部中日友好医院,全国中西医结合心血管病中心,北京 100029

　　【关键词】 大蒜素;心血管疾病;综述

　　大蒜素(garlicin)是从大蒜中提取的一种含硫化合物,化学名称为二烯丙基三硫化物。该成分在大蒜挥发油中的含量较高,是大蒜的主要有效成分,大蒜的许多药理作用都与其有关。大蒜素被誉为天然广谱抗生素,国内外学者对大蒜素的药理和临床应用进行了多方面的研究,发现它不仅具抗菌、抗病毒的作用,而且有抗肿瘤、护肝、降血脂、抗血小板聚集、扩张血管、降血压、抗氧化、抗动脉粥样硬化、防治心脑血管疾病等作用[1]。近年来,大蒜素在防治心血管疾病领域的研究日渐受到重视,笔者现就该领域的临床与实验研究进展作一综述。

　　1 临床研究

　　1.1 冠心病心绞痛

　　国内外学者先后报道了应用大蒜素片口服或大蒜素注射液静脉滴注治疗冠心病心绞痛。聂氏等[2]将冠心病心绞痛患者随机分为治疗组和对照组,分别以大蒜素注射液60 mg和硝酸甘油5 mg加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉点滴,1次/d,疗程10 d。结果治疗组症状改善有效率为83.7%,心电图改善有效率为58.1%。虽与对照组无显著差异,但治疗组血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(ApoB)水平在治疗后均比治疗前降低,ApoB水平与对照组治疗后比较有显著差异。贾氏等[3]观察了大蒜素对不同中医证型不稳定性心绞痛疗效的差异,选择不稳定性心绞痛患者55例,随机分为大蒜素组34例,硝酸甘油组21例,治疗10 d,结果大蒜素对偏寒证不稳定心绞痛的疗效优于硝酸甘油,对偏寒证不稳定心绞痛的疗效优于偏热证不稳定心绞痛,并可明显改善寒证患者的血液流变学。另有研究表明,大蒜素治疗冠心病心绞痛的机制可能通过多方面而起作用：①抑制血小板中脂氧化酶和环氧化酶,阻断血栓素合成,并且抑制前列腺素合成;②增加纤维蛋白溶解系统活性作用;③通过降低内皮素(ET)和升高血中一氧化氮(NO)水平,扩张冠脉,缓解冠脉痉挛;④通过消除冠心病的危险因素和降低心率,降低心肌耗氧、缓解氧的供需矛盾[4]。

　　1.2 高血压病

　　大蒜素对高血压影响的研究报道尚不多。Qidwai等[5]在一项正常人群中研究发现,日常生活中大蒜的消耗量与个体血压水平有关,大蒜消耗量较多组,血压水平较低。还有研究将香菇嘌呤与大蒜素在pH为5的环境下制成混合物,以其制成的制剂在较小剂量下即可降低血压,大蒜素在此过程中作为香菇嘌呤的载体而本身并不发挥降血压作用。这些研究均表明,大蒜素具有协同降血压作用。

　　1.3 心律失常

　　黎氏等[6]应用大蒜素治疗132例不同病因和类型的早搏,所有病例停用抗心律失常药后,在常规治疗的基础上用大蒜素注射液60 mg加5%葡萄糖注射液500 mL缓慢静脉滴注,1次/d,连用5 d。结果早搏明显减少,有效率为88%,其中以室上性早搏效果较好;在不同病因中,以病毒性心肌炎和冠心病效果较好,治疗后24 h总心率下降不明显,但P-R间期和Q-T间期显著延长。表明大蒜素可能是通过延长心肌细胞的有效不应期而发挥抗心律失常作用。

　　1.4 动脉粥样硬化

　　Cheng等[7]观察了大蒜素对原发性高血压合并冠心病患者颈动脉粥样硬化斑块稳定性的影响,将79例患者随机分为大蒜素加福辛普利治疗组和福辛普利对照组,每6个月做超声检查颈动脉粥样硬化斑块变化,ELISA法检测细胞间粘附分子-1(ICAM-1)和高敏C反应蛋白(hs-CRP),共观察52周。结果治疗组的复合斑块数量、积分,血管内、中膜厚度,血清ICAM-1和hs-CRP均较对照组显著降低。表明大蒜素能在一定程度上稳定颈动脉粥样硬化斑块并对原发性高血压合并冠心病患者有确切的血管保护作用。

　　1.5 病毒性心肌炎

　　蓝氏等[8]为观察大蒜素注射液对急性病毒性心肌炎的临床疗效和细胞免疫的影响,将60例患者随机分为2组,治疗组给大蒜素注射液治疗,对照组用病毒唑治疗,疗程14 d。结果治疗组在改善患者临床症状、改善心电图异常ST-T、降低心肌酶学指标、改善左心室功能状态等方面优于对照组;治疗组CD3+、CD4+、CD8+及CD56细胞数量较对照组显著增高。表明大蒜素能提高细胞免疫,减少心肌损伤,改善患者临床状况和心功能状态。

　　2 实验研究

　　2.1 抗心肌缺血-再灌注损伤

　　2.1.1 整体动物模型研究

　　大蒜素是大蒜发挥活血化瘀作用的主要有效成分之一,对心肌缺血-再灌注损伤有保护作用。廖氏等[9]结扎家兔冠状动脉前降支根部60 min后,再灌注60 min,动态观察不同剂量大蒜素对心功能与心电图的影响,发现大蒜素组家兔左室内压力变化最大速度(±dp/dtmax)、左室内压力为5.3 kPa时的压力微分(dp/dt-DP40)及左室内压力峰值(LVSP)均明显升高,左室舒张末期压(LVEDP)、左室射血时间及等容舒张期压力下降时间常数显著降低,以大蒜素大剂量组疗效最为明显,可降低心电图胸前V1～6导联ST段抬高总∑ST值。表明大蒜素注射液对家兔急性心肌缺血-再灌注损伤时的心功能具有良好的保护作用,其疗效与剂量存在对应关系,以24 mg/kg时的疗效最为明显。贾氏等[10]报道,大蒜素能降低犬复灌后30 min的主动脉收缩压、平均动脉压、左室收缩压、±dp/dtmax和心脏做功。可见,大蒜素通过以下4个方面药理作用对缺血-再灌注损伤心肌起保护作用：①保护缺血-再灌注心脏收缩舒张的协调性。大蒜素给药后至复灌120 min ±dp/dt均呈下降趋势,但比值基本保持不变,而对照组比值进行性下降。②保护性抑制心血管系统功能。动脉收缩压、动脉舒张压、平均动脉压、左室舒张压、左室收缩压、±dp/dtmax等均与心肌耗氧量有关,而心肌耗氧量减少,有利于缺血-再灌注心脏功能的恢复,大蒜素能降低上述指标。③降低心脏的后负荷。心脏后负荷的降低有利于减少心肌耗氧量,增加心肌对缺血的耐受。④降低冠脉灌注压。再灌注时冠脉灌注压的降低可防止迅速再灌注导致的再灌注损伤。傅氏等[11]采用心肌梗死重量占危险区心肌重量的百分比(I/R)和心肌超微结构作为心肌梗死损伤指标,观察大蒜素(1、0.5 mg/kg)对预处理24 h后实验性兔心肌梗死损伤的延迟保护作用,结果1 mg/kg剂量大蒜素延迟预处理能显著减少I/R比值达30.62%,并明显改善坏死区心肌的超微结构。表明大蒜素对实验性兔心肌梗死模型能够模拟缺血预处理延迟保护作用,具有药物预处理的潜在价值。李氏等[12]采用鼠心冠脉左前降支结扎法制作缺血-再灌注模型,运用半定量RT-PCR方法对心肌过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)mRNA的表达情况进行分析,观察了大蒜素对实验性大鼠缺血-再灌注心肌梗死面积及PPARα表达的影响。结果大蒜素组心肌梗死面积显著减少,并且心肌PPARα mRNA及蛋白表达水平显著上调。表明大蒜素可显著减少实验性大鼠缺血-再灌注后梗死面积,并使心肌中PPARα显著上调。汪氏等[13]采用大鼠心肌缺血-再灌注模型,观察发现大蒜素长循环脂质体能显著缩小缺血-再灌注大鼠心肌梗死范围,降低血浆肌酸激酶(CK)水平和心肌髓过氧化酶(MPO)活力,减轻电镜下心肌中性粒细胞浸润。表明大蒜素长循环脂质体对于缩小心肌梗死范围、减轻心肌坏死有良好作用,其机制与抑制中性粒细胞介导的急性炎症反应有关。

　　2.1.2 心肌细胞水平研究

　　傅氏等[14]采用细胞存活率、乳酸脱氢酶(LDH)活性、丙二醛(MDA)含量作为心肌细胞受损指标,观察终浓度分别为5、10、20、50 μg/mL的大蒜素预处理以及预处理12、24、36 h后对乳鼠心肌细胞缺氧/复氧损伤的影响,并观察蛋白激酶C(PKC)抑制剂H-7、蛋白激酶系统(MAPKs)抑制剂PD98059对大蒜素预处理的作用,结果大蒜素能提高细胞存活率,减少LDH漏出和MDA生成,其中20 μg/mL浓度作用较强。大蒜素预处理12 h后即产生延迟保护作用,24 h最强,36 h消失。H-7、PD98059能够完全清除大蒜素预处理的心肌保护作用。因此,大蒜素可以模拟缺血预处理延迟保护作用,其机制涉及PKC及MAPKs信号途径。另外,傅氏等[15]还通过免疫印迹技术测定了大蒜素预处理24 h后新型蛋白激酶(nPKC)-ε、热休克蛋白70(heat shock protein,HSP70)和核因子к-B(NF-кB)的表达情况,结果大蒜素预处理能显著提高缺氧复氧损伤心肌细胞存活率,减少LDH漏出和MDA生成,明显增加nPKC-ε、HSP70的表达,起到模拟缺血预处理延迟保护心肌的作用,其机制可能通过活化nPKC-ε,使下游靶蛋白MAPKs磷酸化而诱导HSP70的高度表达产生延迟预处理心肌保护作用。史氏等[16]观察了大蒜素对培养乳鼠心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用及对心肌细胞凋亡的影响,结果表明,大蒜素具有抗心肌细胞凋亡作用,可减轻心肌细胞A/R损伤;其研究还同时提示,大蒜素抑制心肌细胞凋亡通过p38MAPK细胞信号转导途径[17]。

　　2.2 扩张血管作用

　　大蒜素被运用于心血管疾病的治疗,开始主要由于其具有扩张血管作用。既往的临床试验和基础研究已表明,大蒜素具有扩张血管、改善血液灌流的作用。但大蒜素扩张血管作用的机制目前尚不清楚。李氏等[18]研究发现,大蒜素片可防止心肌缺血-再灌注期间NO水平的下降,表明大蒜素可提高血清NO水平,这可能是其扩张血管、改善血流灌注作用的重要机制之一。

　　2.3 抗动脉粥样硬化

　　大蒜素治疗冠心病一直引起不少学者的兴趣,20多年前就有人对大蒜素防治动脉粥样硬化(AS)进行研究。Patumraj等[19]观察了大蒜素对糖尿病大鼠心血管并发症的影响,每天给予大蒜素(100 mg/kg)喂养16周后,发现冠脉基底膜厚度明显变薄。林氏等[20]以体外培养的人脐静脉内皮细胞(EC)为实验对象,观察了不同浓度的大蒜素对内毒素致EC损伤模型中EC形态和功能方面的影响,发现一定剂量范围内的大蒜素能从舒张功能、细胞抗氧化及应激方面改善内毒素造成的EC功能障碍,在防治AS方面具有重要意义。

　　2.4 抗心律失常

　　Ca2+经过电压依赖性钙通道的内流是心肌细胞兴奋性收缩耦联启动因素,同时也是动作电位形成的离子基础,许多因素通过调节Ca2+运动影响心肌功能。诸多学者对大蒜素抗心律失常的作用进行了研究,并观察了其抗心律失常作用与浓度的关系。邓氏等[21]报道大蒜素对大鼠心室肌细胞膜L-型钙通道有明显抑制作用,呈浓度依赖性,能使心肌细胞钙通道电流-电压曲线明显上移和失活曲线明显左移,但对激活电位、峰电位和翻转电位以及钙电流激活曲线、失活再复活曲线和频率依赖性均无明显影响。故大蒜素能抑制慢反应细胞的4相舒张期除极速率而降低自律性,并抑制动作电位0相最大上升速率和振幅,减慢房室结传导速度,发挥其抗心律失常作用。王氏等[22]采用激光扫描共聚焦显微镜法测定心房肌细胞内游离Ca2+,结果50 μmol/L的大蒜素对心房肌细胞内钙荧光强度和光密度值无明显的直接影响,但可显著减轻血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的人心房肌细胞内Ca2+超载,推测大蒜素可能是通过其抗氧化活性而抑制人心房肌细胞内Ca2+超载,为其应用于防治心房颤动提供了实验依据。曹氏等[23]采用斯氏蛙心插管法,分别以不同剂量、不同浓度的大蒜素对离体蛙心进行灌流,经BL-410智能生物信号显示与处理系统记录心肌的收缩活动,观察了大蒜素对离体蛙心心肌收缩力的影响。结果表明,灌流同一浓度不同剂量的大蒜素时,低浓度的大蒜素(0.005 mg/mL)随剂量增加可使心肌收缩加强,高浓度的大蒜素(0.05 mg/mL)随剂量增加可使心肌收缩迅速受到抑制,表现出剂量-效应依赖性变化趋势。可见,小剂量的大蒜素使心肌收缩加强,大剂量的大蒜素使心肌收缩减弱,临床应用时应注意其对心脏收缩力的浓度-效应的变化规律,慎用于心功能不全的患者。

　　2.5 抗高血压

　　Ali等[24]给一组大鼠高胆固醇饲料喂养6周,另一组在相同条件下加喂大蒜素粉,结果发现,高胆固醇组血压升高,而大蒜素组血压明显降低,说明大蒜素能防治高血压。Talia等[25]使用开搏通与大蒜素化合而成的丙烯巯基开搏通(CPSSA)给果糖饲喂造成的高血压模型大鼠分别用5周,CPSSA 40、57、80 mg开搏通相比较,表明CPSSA所含开搏通在只有对照组开搏通38%剂量时,降压、降三酰甘油的疗效相似。表明大蒜素可使果糖饲喂高血压大鼠的血压、三酰甘油明显下降,带巯基的血管紧张素转换酶抑制剂对高血压大鼠胰岛素的敏感性比无巯基者有较好的治疗效果。

　　2.6 降低血清高半胱氨酸水平

　　高半胱氨酸是一种含巯基氨基酸,其活性巯基能促进水合过氧化物和氧自由基的生成,血浆高半胱氨酸水平升高是冠心病等血管性疾病发病的一项新的独立的危险因素。大蒜素是一种含硫化合物,可以抑制含巯基类物质的活性。王氏等[26]观察了大蒜素对大鼠血清高半胱氨酸水平的影响,发现不论是大剂量还是小剂量大蒜素,皆可使血清高半胱氨酸的水平下降,且明显优于叶酸对照组,提示大蒜素能明显降低血中高半胱氨酸的水平,可直接和间接的减轻高半胱氨酸对血管EC的损伤。

　　2.7 大蒜素包膜支架防治再狭窄

　　经皮冠状动脉介入术(PCI)是缺血性心脏病内科治疗的里程碑,但较高的术后冠脉再狭窄发生率是影响介入治疗远期疗效的主要因素,有关研究已成为目前心血管研究的热点。大蒜素在心血管方面的上述多种作用机制为其进一步的抗PCI后再狭窄的研究提供了理论支持。支架本身的致栓性和血管内膜增生是冠状动脉内支架术后再狭窄发生的主要原因,而用支架携带抗栓和(或)抗增殖药物置入病变局部,可抑制再狭窄的发生。聂氏等[27]观察了大蒜素包膜支架对犬冠脉损伤后再狭窄的影响,结果大蒜素包膜支架组的血管内膜增生和再狭窄程度明显低于对照组,可抑制术后1个月的血管内膜增生,认为大蒜素包膜支架具备了药物包膜支架要求的条件,具有良好的生物相容性,可有效携带大蒜素向血管局部转运。徐氏等[28]选用对动脉血管平滑肌细胞(VSMC)有明确抑制作用的32P(释放β射线)和大蒜素设计了复方药物洗释支架,观察表明,联合药物包被支架能明显抑制血管内膜增生,其疗效优于单一用药组,可以有效预防支架内再狭窄。冠脉造影结果显示,联合组支架内直径狭窄程度显著低于单一药物涂层组,影像学与组织学检查的面积狭窄率一致。其进一步的研究表明,单纯蛋白包被支架置入后4周血管壁内膜明显增生,c-fas基因大量表达,而大蒜素包被支架可明显抑制内膜增生,显著抑制c-fas的表达,为大蒜素抗内膜增殖的分子机制提供了实验依据[29]。这些研究均表明,大蒜素具有防治支架植入后再狭窄的作用,并为大蒜素的冠脉内用药逐步从动物实验向人体冠脉内用药试验研究过渡提供了重要的依据。

　　2.8 抗病毒性心肌炎

　　蓝氏等[30]采用Balb/c小鼠腹腔注射柯萨奇病毒B3建立实验性小鼠病毒性心肌炎模型,随机分为模型对照组和大蒜素小、中、高剂量组,注射病毒后即刻给药,连续13 d。结果小剂量大蒜素可提高活性下降的自然杀伤细胞、T淋巴细胞的活性,减轻心肌细胞损伤,中剂量大蒜素效果最明显,大剂量大蒜素未能随剂量的增加而作用提高。

　　3 结语

　　大蒜素作为一种单体化合物,对心血管多方面的药理作用已经日趋明确,随着在分子水平上对大蒜素作用机制研究的深入,大蒜素以其来源广、结构简单、易合成、生物活性作用明显等特点,对防治心血管疾病有着良好的临床效果和广阔的应用前景,值得进一步研究和推广。但其用药时间、剂量、途径等药代动力学研究还有待进一步探讨。相信随着基础和临床研究的深入开展,大蒜素将对人类防治心血管病作出贡献。

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