尾加压素Ⅱ在心血管系统中的作用研究进展

　　　作者：邓祖国 作者单位：(黔南民族医学高等专科学校,贵州都匀558003)

　　【关键词】 尾加压素;心血管系统;病理生理

　　尾加压素(UrotensinⅡ,UⅡ)最早是从鱼尾下垂体中发现的调节肽，近年从多种哺乳动物(人、猴、大鼠、小鼠)体内分离出来，主要分布在神经和心血管组织[1-3]。Ames等[2]首次报道UⅡ的特异性受体是人体内一种G蛋的耦联受体(G-protein-coupled-roceptor,GPR14), GPR14与UⅡ在体内的分布相一致[4-5]。其中以分布在心血系统中(血管平滑肌、内皮、心肌和冠状功脉粥样硬化)为显著，这为UⅡ参与人血管功能的调节提供了依据。UⅡ与GPR14结合后，能够作用于多系统多器官，产生广泛的生物学效应，目前研究多集中于心血管系统和神经内分泌系统。本文主要对UⅡ的心血管效应及其在心血管疾病中的病理生理意义作一综述。

　　1 UⅡ的心血管效应

　　1.1 UⅡ对血管的效应 大量的实验证实UⅡ对人类和动物的血管表现出强大的缩血管效应，其缩血管的强度是内皮素(Endothelin-I，ET-I)的8～110倍[6]，比去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ的缩血管作用缓慢而持久，是至今为止发现的收缩血管的最强的缩血管物质。同时发现UⅡ的缩血管效应随物种及解剖位置的不同而不同。Douglas等[7]发现UⅡ对大鼠的主动脉和颈动脉的收缩作用最强，对犬有致冠状动脉选择性痉挛作用，对猴则广泛的血管收缩作用，对小鼠的主动脉无明显收缩作用。Hillier等[8]研究发发现UⅡ对中小管径的动静脉无血管活性，推测其缩血管作用可能主要存在于大动脉。UⅡ缩血管的机制十分复杂，目前的研究[9-11]提示可能有Ca2+，磷脂酶C，蛋白激酶，酪氨酸激酶等多种途径参与。令人极为感兴趣的是，UⅡ不仅是一种强大的缩血管物质，它对某些血管还表现出舒张效应，成为现今所发现的唯一对血管张力具有双调节作用的血管活性肽。Bottrill等[12]发现内皮完好大鼠肠系膜小动脉与L-NAME共同孵育后，UⅡ可使其明显舒张;Zhang AY等[13]研究发现，UⅡ能使大鼠离体肾脏小动脉舒张，且UⅡ是通过激活UⅡ受体后刺激内皮源性舒张因子(如NO、EDHF等)的释放途径来舒张血管的。

　　1.2 UⅡ对心肌的效应 Russell等[14]研究了h UⅡ(Human urotensin Ⅱ)对人心肌收缩力的影响，非衰竭心脏心房肌小梁的收缩力对h UⅡ产生浓度依赖性增加。达到最大收缩力及50%收缩力在时间上没有变化。Zou等[15]用h UⅡ培养新生大鼠心肌细胞，发现UⅡ呈剂量依赖激活细胞外信息调节激酶，gmin活性达高峰，并使其他蛋白表达增加，导致心肌肥大，心肌纤维增生。说明UⅡ可能参与了心脏的重构，心肌代偿，心肌肥大和心力衰竭的过程。

　　2 UⅡ在心血管疾病的病理生理意义

　　2.1 UⅡ与原发性高血压 Lin等[16]在自发性高血压和正常血压大鼠脑室内注入UⅡ，引起剂量依赖性大鼠血压升高，而且前者比后者更为明显，同时伴有血浆肾上腺素水平升高。在下丘脑，脑干可见有UⅡ受体GPR14 广泛表达。Watanabe等[17]发现UⅡ能以剂量依赖性的方式促进血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cell ，VSMC)(3H-TdR)渗入增加，使VSMC的DNA合成及细胞数目增加，提示UⅡ是一种强烈的丝裂原。而VSMC的增殖是血管重塑的重要环节，因此推测UⅡ在原发性高血压的发生过程是有重要意义。UⅡ对血管张力的调节存在双向性和选择性，如对大、中血管起明显收缩作用，而对阻力血管起舒张效应，这种调节提示UⅡ在原发性高血压的发病机制是非常复杂的，但其确切机制尚不清楚。

　　2.2 UⅡ与充血性心力衰竭 Richards研究表明，h UⅡ水平在充血性心力衰竭患者平均为3.9 pmol/L，高于对照组1.9 pmol/L，h UⅡ健康人生成是很低的，心力衰竭时升高，表明h UⅡ在心力衰竭发生中起一定作用。Russell等[18]发现肾上腺素与UⅡ系统之间存在一定的联系，在事先给予肾上腺素能阻滞剂酚妥拉明可去除UⅡ高血压反应，表明UⅡ的作用可能适及肾上腺素通路。Lapp等对冠状动脉患者的外周静脉血进行h UⅡ样免疫反应(h UⅡ-LI)检测发现：血浆h UⅡ-LI活性与左室舒张末期压呈正相关，与LVEF是负相关，并且与β-利尿肽(心力衰竭的一种标志物)呈正相关。推测血浆h UⅡ水平升高可能导致心脏功能受损。

　　2.3 UⅡ与冠状动脉粥硬化性心脏病 Ames等[2]首先发现冠状动脉粥样硬化斑块和富含脂质沉积的平滑肌细胞和巨噬细胞有UⅡ高表达。Bouette等[19]发现UⅡ不仅在颈动脉和主动脉的粥样硬化斑块中有表达，在白细胞特别是淋巴细胞中也高表达，这些均提示UⅡ在冠心病的发病中有重要意义。Watanable等[17]发现低浓度的UⅡ对氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)的促有丝分裂有协同作用，从而加速了动脉粥样硬化的进程。

　　2.4 UⅡ与心肌肥大及心肌纤维化 Tzanidis等在新生大鼠离体心肌研究中发现，UⅡ刺激心肌成纤维细胞促进原骨胶原Ⅰ型和Ⅲ型以及纤维连接蛋白mRNA转录水平，持续促进胶原形成增加;同时通过Gaq和Ras依赖性细胞内信号转导途径激活肥大表型导致心肌细胞肥大。推测UⅡ在心肌细胞肥大及心肌纤维化过程中起调控作用。人们对UⅡ的了解越来越多，但尚有非常多的问题还未明了，如对循环中UⅡ的精确来源尚不很清楚;UⅡ对心脏和血管调节效应的生理和病理生理机制还未阐明。相信随着对UⅡ的不断深入研究，对阐明UⅡ在心血管疾病的发病、病理生理变化以及作为新的药物治疗靶点将有非常重要的作用。

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