雷米普利联合缬沙坦对高血压合并糖尿病患者血压及尿白蛋白的影响

　　作者：姜少燕 作者单位：青岛大学医学院附属心血管病医院，山东青岛 266071

　　【摘要】 目的 观察雷米普利联合缬沙坦对高血压合并糖尿病患者血压及尿白蛋白的影响。方法 原发性高血压合并2型糖尿病患者在常规良好控制血糖的基础上，随机分为联合应用雷米普利与缬沙坦组(治疗组)和单用雷米普利组(对照组)治疗24周，比较尿微量白蛋白排泄率(Urinary Albumin Excretion Rate, UAER)、尿素氮(Blood urea nitrogen, BUN)、血肌酐(Serum creatinine, SCr)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)等指标在治疗前后的变化。结果 二者联合用药可以有效降低血压及尿微量白蛋白排泄率，改善肾功能。结论 雷米普利联合缬沙坦治疗原发性高血压合并2型糖尿病安全有效，并可进一步降低UAER，更有利于保护肾功能，其肾脏保护作用独立于降血压作用。

　　【关键词】 缬沙坦 雷米普利 高血压 2型糖尿病 尿白蛋白

　　Effect of Ramipril combined with Valsartan on Blood Pressure and Urinary Albumin in Hypertensive Patients with Type Ⅱ Diabetic Nephropathy. JIANG Shao-yan, YAN Ling, CAO Guang-zhi, et al. Department of Cardiology, the Affiliated Cardiovascular Hospital of Medical College, QingDao Universityf, Shandong 266071, China

　　[Abstract] Objective To Observe the efficacy and safety of Ramipril combined with valsartan in treating hypertensive patients with diabetic nephropathy.Methods 97 hypertensive patients with diabetic nephropathy under the well control of blood glucose were included in this study. All cases were randomly divided into two groups: treatment group included 48 cases given Ramipril combined with valsartan; control group included 49 cases only given Ramipril. Urinary albumin excretion rate(UAER), blood urea nitrogen(BUN), serum creatinine(SCr), systolic blood pressure(SBP) and diastolic blood pressure(DBP)were measured for all cases before and after 24 weeks' therapy.Results According to ABP and OBP, all cases' blood pressure in both two groups was significantly lowed after treatments (P<0.01). There was no significant difference between two groups (P>0.05). UAER, BUN and SCr in both groups were markedly reduced after treatment (P<0.05). Furthermore, UAER and SCr were reduced more in treatment group than in Control group (P<0.05). Conclusions It is an effective and safe way to treat hypertensive patients with diabetic nephropathy to use Ramipril combined with valsartan. The protective effect on kidneys is independent from the influence on blood pressure.

　　[Key words] Ramipril; Valsartan; Hypertension; Type Ⅱ diabetic nephropathy

　　高血压和糖尿病是严重威胁人类健康的常见疾病，常合并存在并导致肾功能受损，微量白蛋白尿已成为肾脏疾病和心血管疾病的独立危险因素[1]。研究证实2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿将增加罹患肾脏病和心血管疾病的危险，尿蛋白的减少和恢复正常是保护肾脏的关键治疗目标。本文联合应用雷米普利与缬沙坦对原发性高血压合并2型糖尿病患者的血压及尿微量白蛋白的影响，现报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例选择：参照文献有关高血压、糖尿病的诊断标准[2，3]，选择原发性高血压合并2型糖尿病患者97例，男51例，女46例，年龄平均(59.0±7.4)岁，确诊高血压病程1～30年，2型糖尿病病程1～15年，尿微量白蛋白病史1～5年，尿常规分析蛋白定性均为阴性。经详细询问病史、体检和实验室检查排除Ⅰ型糖尿病、继发性高血压、急性心肌梗死、急性脑血管意外、感染、心力衰竭、严重肝、肾功能障碍、恶性肿瘤者。

　　1.2 方法：遵循随机、双盲原则将所有血糖控制良好患者(二甲双胍0.5tid、拜糖平50mg tid等)的同时分为两组(组间比较无统计学差异)。治疗组(48例)：口服雷米普利5mg/d，1周后联合应用缬沙坦(诺华制药产品，商品名：代文)80mg qd; 对照组(49例)口服雷米普利(安万特医药产品，商品名：瑞泰)5mg qd，如耐受良好，1周后调整雷米普利的剂量，最大剂量控制在10mg/d。治疗期间避免使用其他可能对血压有影响的药物。两组均观察24周，治疗期间采用临床常规方法观察病情，每周至少测量血压1次(OBP)。治疗前和治疗24周后检测UAER、肝肾功能、血糖、血脂、血清电解质并进行动态血压监测(ABP)。

　　OBP测量：测血压用汞柱袖带血压计，测定时间固定在每天上午8：30—9：00点。以右臂坐位为准，用听诊法，以柯氏音第1相作为收缩压(SBP)，以柯氏音第5相作为舒张压(DBP)。每次测量均测定3次，取其平均值为本次血压值。

　　ABP测量：采用无创性携带式动态血压监测仪(北京同仁光电技术有限公司产品)，袖带缚于受试者右上臂，自动充气监测24小时血压、心率。白昼(6AM～10PM)间隔30分钟，夜间(10PM～6AM)间隔60分钟自动测压一次。若有效血压读数少于80%或每小时区间内有读数缺漏，则隔日重测。有效血压读数标准：SBP70～220mmHg,DBP40～130mmHg，脉压20～110mmHg。经数据统计分析得出下述参数指标：①24小时平均血压;②24小时平均心率;③血压波动的昼夜节律采用夜间血压下降率表示，即(白昼平价值—夜间平价值)/白昼平价值，以小于10%为血压昼夜节律异常;④谷/峰(T/P)：以用药后2～8小时内，与用药前相比具有最大降压幅度的邻近2小时的血压下降均值作为峰值，以下一次用药前2小时、清醒状态下的降压均值作为谷值，计算T/P比值[2]。

　　尿微量白蛋白及肌酐测定的试剂盒均购于中生公司。均取随机尿、空腹血测定，并于当日完成。

　　1.3 疗效标准

　　1.3.1 依据OBP判断疗效：显效：DBP下降>10mmHg并降至正常，或下降20mmHg以上;有效：DBP下降未达10mmHg，但已降至正常或下降10～19mmHg;无效：血压下降未达上述标准。

　　1.3.2 依据ABP判断疗效：根据White等[3]的评定标准，白昼平均血压≥135/85mmHg，夜间平均血压≥125/75mmHg为高血压，治疗后异常血压的次数下降至正常>90%为显效，50%～90%有效，<50%为无效。

　　1.4 统计学处理：统计数据采用均数±标准差表示，统计学显著性检验采用Ridit检验和t检验，P<0.05为有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 降压疗效：见表1。两组降压疗效比较无显著差异(P>0.05)。表1 两组降压疗效比较

　　2.2 两组比较治疗前后OBP变化：见表2。 表2 两组治疗前后OBP变化注：两组治疗后前比较P<0.01

　　2.3 治疗前后ABP变化：见表3。表3 两组治疗前后ABP变化注：与治疗前比较P<0.012.4 治疗前后UAER、BUN、SCr变化：见表4。表4 两组治疗前后UAER、BUN、SCr变化注：两组治疗后与治疗前比较P<0.05，与对照组治疗后比较#P<0.05

　　2.4 心电图变化：两组治疗前分别有12、13例心电图ST段和T波明显异常者，治疗后均有不同程度的改善，组间比较无显著性差异(P>0.05)。

　　2.5 生化指标：两组治疗前后，血、肝功、血糖、血脂及电解质均无显著变化(P>0.05)。

　　2.6 不良反应：治疗组：干咳5例，头晕2例，不良反应发生率为18.4%;对照组：干咳4例，头晕3例，不良反应发生率为17.9%;两组比较无显著差异(P>0.05)。两组均无因不良反应而中止治疗的病例。

　　3 讨论

　　高血压与糖尿病可造成靶器官持续而严重的损害，肾功能受损就是其中之一。微量白蛋白尿可能是由于肾小球压力增高、肾小球滤过屏障受损和白蛋白吸收异常引起[4]，则肾脏内皮功能异常的早期表现。JNC7和ESH-ESC指南，已将尿白蛋白排泄率作为高血压患者的常规检测指标。延缓或逆转肾脏病变已成为高血压与糖尿病伴白蛋白尿患者整体治疗的一部分。虽然许多药物都可降低尿白蛋白的排泄，但最有效的肾保护药物是具有阻断肾素-血管紧张素系统(RAS)作用的药物[5]，这些药物选择性扩张出球小动脉，从而降低肾小球内压力，改善内皮功能，延缓组织重构[6，7]。

　　本研究治疗与对照两组OBP和ABP降压的总有效率、血压下降幅度、T/P无明显差异(P>0.05)。两组中伴有ST-T改变者治疗后均有不同程度的改善，但组间比较无显著差异(P>0.05)。两组治疗前后比较发现治疗后的尿白蛋白、尿素氮、血肌酐均有效降低(P<0.05)，但治疗组明显优于对照组(P<0.05)。这表明，在治疗高血压方面即使降压疗效相似，但在肾脏保护方面，两药联合优于单用，或者说缬沙坦的肾脏保护是独立于降压之外的。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)通过不同的作用机制阻滞血管紧张素AngⅡ的效应。ACEI雷米普利通过阻滞血管紧张素转换酶(ACE)使AngⅠ转换成AngⅡ减少，最终降低循环及组织中AngⅡ浓度，同时加强激肽释放酶-激肽系统(KKS)的作用，使缓激肽(BK)降解减少，此外它可使血管紧张素另一条代谢途径中具有利尿扩血管作用的Ang-(1-7)水平增加。但由于ACEI不能阻止RAS非经典途径产生AngⅡ，因此长期应用ACEI治疗可发生“ACE-escape”现象。ARB缬沙坦则直接阻断AngⅡ与AT1受体结合。研究表明应用AT1受体拮抗剂具有明显的肾脏保护效应[8]，特别是对糖尿病性肾病的恶化有逆转作用。抑制AT2可使肾小球出球小动脉松弛，降低肾小球毛细血管压力，减低蛋白尿而延缓肾脏病进展;同时增强AT2受体结合后效应(有利于降压)，AT2受体的活化也可使激肽释放酶活性增加，缓激肽水平升高，但程度较ACEI明显弱。而且有研究证实肾脏局部RAS活性阻断比系统RAS活性阻断更重要，ACEI和ARB联合应用能够更完全地阻断RAS途径，从而增加肾间质流动的缓激肽浓度。本研究表明，联合应用ACEI雷米普利与ARB缬沙坦效果可进一步降低UAER，更有利于保护肾功能，且不良反应均较轻微，耐受性良好，值得临床推广应用。

　　【参考文献】

　　[1]Lastra G, Manrigue C. Cardiometabolic syndrome and chronic kidney disease. Curr Diab Rep, 2006, 6(3):207-12.

　　[2]WHO/ISH Guidelines Committee. 1999 World Health Organizati on International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. Blood Press, 1999, 1:9-43.

　　[3]The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care, 1997,20(7):1183-97.

　　[4]Imanishi M, Yoshioka K, Konishi Y, et al. Glomerular hypertens hion as one cause of albuminnuria in tyte 2 diabetic patients. Diabetologia, 1999, 42(8):999-1005.

　　[5]Viberi G, Wheeldon NM. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation, 2002, 106(6):672-678.

　　收稿日期：2006_9_23;修回日期：2006_10_29

　　作者简介：叶显华(1972_)，男，主治医师，从事心内科工作。[6]Goldberg MR, DE Mey C, Wroblewski JM, et al. Differential effects of oral losartan and enalapril on local venous and systemic pressor responses to angiotenain Ⅰ and Ⅱ in healthy men. Clin Pharmacol Ther, 1996,59(1):72-82.

　　[7]Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin Ⅱ receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin-coverting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol, 1995, 75(12):793-795.

　　[8]Matsusaka T, Ichikawa Ⅰ. Biological functions of angiotensin and its receptors. Ann Rev Physiol, 1997, 59:395-412.