泌尿生殖道支原体感染治疗研究进展

　　　作者：周永尧 作者单位：广西百色市皮肤病防治院，广西百色533000

　　【关键词】 泌尿生殖系统;支原体感染治疗

　　支原体是一种大小介于细菌和病毒之间并独立生活的微生物。结构比较简单，无细胞壁形态呈高度多形性，可为圆形、丝状或梨形，多数成球形，只有三层结构的细胞膜。支原体基因组为一环状的双链DNA，分子量小(仅有大肠杆菌的1/5)，合成与代谢很有限。支原体繁殖方式多样，主要为二分裂繁殖，还有断裂、分枝、出芽等方式，可能因缺乏细胞壁造成分裂时二个子细胞大小均所致。同时，支原体分裂和其DNA复制不同步，可形成多核长丝体。支原体对环境渗透压敏感，渗透压的突变可致细胞破裂。对影响细胞壁合成的抗生素如青霉素不敏感，但红霉素、四环素、链霉素及氯霉素等作用于支原体核蛋白体的抗生素，可抑制或影响蛋白质合成，有杀灭支原体的作用。与泌尿生殖道感染有关的主要有解脲支原体(Uu)、人型支原体(Mh)和生殖支原体(Mg)等三种。近年来发病率不断上升，耐药性逐年增加[1]，多重耐药也明显增加[2]。治疗泌尿生殖道支原体感染主要是抗生素，随着支原体感染率和耐药率不断增高，传统的经验用药已经不能有效治疗支原体的感染，应根据药敏试验结果选择临床用药。近年来出现的新一代抗生素以及中西医结合治疗副作用小、疗程短、治愈率高。笔者现就泌尿生殖道支原体感染治疗进展综述如下。

　　1 抗生素治疗

　　由于支原体没有细胞壁，因此，对影响细胞壁合成的抗生素天然耐药，临床上作用于支原体核蛋白体的抗生素能抑制或影响蛋白质合成，有杀灭支原体的作用，可成为治疗支原体的首选药物，主要有大环内酯类、四环素类和喹诺酮类。合理使用抗生素要求临床上用药前要进行药敏试验。不规范用药可导致支原体耐药率上升，根据药敏试验结果合理使用抗生素治疗支原体感染效果好、治疗疗程短[3]。

　　1.1 大环内酯类

　　大环内酯类是由链霉菌产生的弱碱性抗生素，其抗菌机制是与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位及某种核糖体的蛋白质结合，阻断转肽酶作用，干扰mRNA位移，从而选择性抑制细菌蛋白质的合成。大环内酯类抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、胎儿弯曲菌、支原体和衣原体等。近年来，由于支原体感染不断增加，大环内酯类抗生素的临床应用再度受到重视，但由于该类一些抗生素如红霉素、交沙霉素等在胃酸中稳定性差，胃肠反应大，耐药菌株较多，使其应用受到一定的限制。近二十年来，相继研制成功一系列大环内酯类抗生素包括阿奇霉素、罗红霉素、克拉霉素等，新一代大环内酯类的特点是口服吸收好，半减期长，副作用小，生物利用度高。贺泉[4]对宫颈支原体感染46例用阿奇霉素0.5g加入5%葡萄糖500ml中静脉点滴，7天为1个疗程，结果38例治愈，治愈率为82.6%;5例好转，好转率为10.9%;总有效率为93.5%;无效3例，占6.5%;不良反应症状轻微。刘成娅等[5]对28例混合感染的支原体阴道炎采用克拉霉素加外用治疗，对Mh、Uu均阳性及克拉霉素敏感的患者，先口服克拉霉素0.25g/d，连用7天后停药，隔3天后对患者进行支原体培养，结果Mh阴性，Uu仍阳性且克拉霉素敏感者，转为克拉霉素粉剂0.25g×2阴道外用上药，连上7天;结果支原体全阴18例(64%)，好转6例(29%)，无效2例(7%)。

　　1.2 四环素类

　　四环素类是具有抑菌作用并在极高浓度时有杀菌作用的一大类半合成广谱抗生素。广泛用于多种细菌及支原体、衣原体、立克次氏体等所致之感染。赵宇等[6]用盐酸米诺环素微丸型胶囊每次100mg，10天为1个疗程，治疗71例支原体感染患者，总有效率为76.06%，患者可耐受的不良反应发生率为22.54%，停止用药后不良反应消失。吴军等[7]对112例非淋菌性尿道炎 用盐酸多西环素片0.1g，每天2次，餐后口服，首剂加倍，连用14天，结果沙眼衣原体感染中，男性治愈率为89.3%，女性治愈率为90.5%，总治愈率为89.8%;Uu感染中，男性治愈率为70.0%;女性治愈率为69.7%，总治愈率为69.8%;112例患者总治愈率为78.6%;出现不良反应2l例(18.75%)。Wikstrom等[8]用强力霉素、阿奇霉素和罗红霉素进行对比治疗Mg感染，治疗前后均用PCR检测;78例Mg感染者第1天给强力霉素单剂量200mg，以后8天每天单剂量100mg;28例用阿奇霉素治疗，其中25例给予单剂量每天1.5g，连用5天，3例给单剂量每天1g，连用5天;5例用红霉素治疗;结果用强力霉素治疗组有32例治愈，阿奇霉素治疗组有24例治愈，红霉素组有2例治愈。提示用阿奇霉素治疗Mg感染疗效优于强力霉素和红霉素。

　　1.3 喹喏酮类

　　喹诺酮类抗菌药自20世纪60年代发现以来，经历了第一代 (萘啶酸)、第二代 (吡哌酸)、第三代(氟哌酸)，第三代喹诺酮结构特点是在喹诺酮基本结构上引入氟原子的衍生物，所以又叫氟喹诺酮类药物，在抗菌活性和药物动力学性能上比前两代都有所改善。近年来，由于抗生素滥用等原因，细菌的耐药性不断增强，抗感染药物往往使用一段时间后效力就有所减弱。人们在防止滥用抗生素的同时，也期盼出现新的疗效更好的药物。因此，新一代的喹喏酮类抗生素不断被研究出。第四代喹诺酮类药物与第三代相比，除保持6位氟取代的结构外，于5位或者8位引入氨基或甲基及甲氧基的衍生物，从而使光敏反应降低，不良反应更小，抗菌谱扩大，药代动力学得到改善。第四代喹诺酮类药物(司帕沙星、加替沙星、莫西沙星等)除具有第三代喹诺酮类药物的抗菌谱及强抗菌活性外，对厌氧菌、脆弱拟杆菌、衣原体、支原体、军团菌及结核分枝杆菌还具有抑制作用。

　　司帕沙星是大日本制药株氏会社1988年研制开发的第四代喹诺酮类药物，它的作用机制是抑制支原体DNA合成过程中DNA旋转酶的活性达到杀灭支原体而起到治疗作用。何伟强等[9]采用随机、对照方式应用司帕沙星治疗56例无并发症的男性尿道Uu感染，并以左氧氟沙星治疗40例无并发症的Uu感染作对照;结果：总有效率为92.86%(对照组65.0%);Uu清除率为96.43%(对照组75.0%);不良反应发生率为5.36%(对照组5.0%);司帕沙星临床疗效及清除率明显优于左氧氟沙星。

　　加替沙星系日本杏林公司开发的第四代喹诺酮抗菌剂，对革兰氏阳性菌、呼吸系统感染和尿路感染均高度有效，1999年12月其口服和静注制剂首次在美国、墨西哥和波多黎各获得了许可并上市。金灿等[10]用加替沙星和司帕沙星治疗男性不育伴支原体感染并进行对比研究，加替沙星每次口服400mg，每日1次，30天为1个疗程治疗62例;司帕沙星每次口服200mg，每日1次，30天为1个疗程治疗58例;结果加替沙星治疗有效率为96.77%，不良反应发生率为16.13%，司帕沙星治疗有效率为86.21%(P<0.05)，不良反应发生率为10.34%(P>0.05)。

　　莫西沙星是德国Bayer公司研制的第四代氟喹诺酮类广谱抗菌药物，为DNA拓扑异构酶抑制剂。莫西沙星具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药并对常见耐药菌有效、半减期长、不良反应少等诸多优点。随着临床的应用，其疗效越来越被肯定。莫西沙星的口服制剂最近已经由美国FDA和欧洲批准用于治疗呼吸道感染。Bradshaw等[11]将用聚合酶链反应(PCR)Mg为阳性的患者分成两组，A组先用阿奇霉素治疗(1g单剂量的阿奇霉素或1g每周三剂量)，B组直接用莫西沙星治疗(每天400mg，连用10天)。结果B组经过10天的治疗后，所有患者痊愈，用PCR检测Mg全部阴性;A组经过治疗后有28%的患者治疗失败，PCR检测Mg仍为阳性，他们又用莫西沙星(每天400mg，连用10天)对用阿奇霉素治疗失败的患者进行10天的治疗，结果这些治疗失败的患者全部痊愈，PCR检测转阴。作为新一代的喹诺酮类抗生素，莫西沙星副作用小，疗程短，展现出了良好的抗菌疗效。

　　1.4 联合用药

　　联合用药是指在疾病的治疗过程中，同时使用两种或两种以上的药物。联合用药的指征主要有：①单用一种药物不能很好地控制疾病，为了增加药物的疗效而采用联合用药，多采用有协同作用的药物联合 。刘新琼等[12]将256例妇科门诊生殖道Uu感染患者随机分为A、B、C三组，A组给予多西环素100mg，口服，每天2次，连服10天;B组给罗红霉素150mg，口服，每天2次，连服10天;C组给予多西环素100mg、罗红霉素150mg，口服，每天2次，连服10天;结果：三组有效率分别为70.37%、67.53%、97.92%，C组高于A组和B组，有统计学差异。陈翠环等[13]采用司帕沙星0.2g，每天1次，加阿奇霉素0.5g，每天1次，疗程14天;进行临床疗效观察，结果临床有效率为96.7%。根据文献[14]，司帕沙星属喹诺酮类抗菌药，为繁殖期杀菌剂，阿奇霉素是大环内酯类，为快效抑菌剂，两者联合应用，阿奇霉素是否因快速阻断支原体细胞蛋白质合成而使支原体处于静止状态，致使作用于细菌繁殖期的喹诺酮类抗生素活性减弱，作者认为还需要进一步的观察。

　　2 α-干扰素治疗

　　α-干扰素为广谱抗病毒的新型生物制品。除对单纯疱疹病毒和人乳头瘤病毒有明显抑制作用外，对支原体、衣原体、立克次体等也有抑制作用，所以可明显改善阴道内环境及清洁度，通过调节机体免疫功能来提高机体的抗病力，促进组织再生修复，从而增强疗效。顾鹤君[15]单独用注射水稀释干扰素直接注射宫颈治疗衣原体、支原体感染56例，1次用量100u，隔日1次，7次为1个疗程，结果有80%Uu转阴。目前，临床上多采用干扰素联合抗生素治疗支原体感染。李晓华等[16] 采用完全随机对照试验，将妇科门诊宫颈分泌物支原体(Uu或Mh)培养阳性者随机分为两组。观察组予干扰素联合司帕沙星治疗;对照组单纯应用司帕沙星治疗。分别于停药3天进行宫颈拭子支原体培养，阳性者间隔两周再次复查。根据培养结果，结合症状、体征判断疗效。结果：观察组和对照组的临床有效率分别为90.0%和76.67%，两者比较差异有显著性(P<0.05)。

　　3 中医药治疗

　　中医把泌尿生殖道支原体感染归属于痒、淋症范畴，中医认为由虫匿感染所致，多由于不洁性交，或洗涤用具不洁，或摄生不慎，湿热下注，伤及泌尿生殖系统，继而出现气血瘀阻、脾肾亏损等症候。吴庆四等[17]研究6种单种中草药及二种复方中草药对Uu临床分离株的作用，发现五倍子、黄柏、诃子、栀子、赤芍等具有较强的抑制Uu临床分离株的作用，传统的中药八正散及五淋散也有一定的抑制Uu临床分离株的作用。廖镜云等[18]研究156种中药对14株Uu国际标准株的体外抑菌效应，结果发现Uu 对黄柏、白芷、地肤子和大黄有较高的敏感性;对甘草、板蓝根、黄连、穿心莲、胡黄连和鱼腥草敏感性次之;对黄芩、苦楝皮、益母草、旱莲草和车前草在较高浓度( 15.63～250 mg/ml) 时，也有少数Uu株敏感;对其余141 种草药不敏感。中药体外抑菌研究为中医药治疗支原体提供现代药理依据。梁学林[19]教授认为女性Uu感染是由于“本虚标实，脏虚虫动所致”，总结临床经验，提出“三步论治”，运用中药“消支饮”Ⅰ号(白术、山药、太子参、茯苓、白芍、陈皮、柴胡、炒芥穗、巴戟天、桂枝、肉豆蔻、炒杜仲、郁金、佛手)，Ⅱ号(黄柏、苦参、虎杖、猪苓、茯苓、车前子、泽泻、丹参、牡丹皮、紫草、赤芍、牛膝、萆艹〖〗解、薏苡仁、苍术、太子参、山药)及复方坤草汤治疗女性生殖道耐药性支原体感染及感染后继发的不孕症取得了满意的疗效。徐士勇[20] 自拟清利汤:黄柏10g，白花蛇舌草15g，蒲公英15g，车前子10g，泽兰10g，川牛膝10g，黄芪15g，茯苓15g，甘草10g，水煎服，连服30天。结果Uu转阴率为73.3%，服药后无副作用，尿路不适症状者有明显改善或消失。

　　4 中西医结合治疗

　　近年来，由于支原体的感染病例不断增多及抗生素使用方式和疗程的多样性，加之滥用广谱抗生素，导致耐药菌株不断增多，并出现了支原体多重耐药现象。如果高度耐药，即使是大剂量、长疗程，包括静脉输液，也无济于事，有些患者由于治疗不及时或者不按正规方法治疗，出现了并发症，就更增加了治愈的难度，正是因为如此，单纯依赖抗生素治愈支原体感染已经很困难了。现代药理研究显示，活血化瘀之法配伍益肾、养阴、补气、利湿之品，可以减轻基底膜厚度，抑制系膜增生;调节肾小球高滤过，抑制蛋白非酶糖化及醛糖还原酶活性;调节细胞因子，抗氧化，纠正脂质代谢紊乱，改善微循环降低血糖等诸多功效。王军文等[21]在传统清热利湿、通淋化浊治疗法则的基础上采用以虚论治法则，研制成芪苓解浊颗粒剂：由黄芪、土茯苓、柴胡、黄柏、牡丹皮、萆艹解、瞿麦等组成，西医组用强力霉素，中西结合治疗为芪苓解浊颗粒剂加强力霉素，疗程为15天，结果显示，芪苓解浊颗粒与强力霉素两组治疗疗效相当，二者联合疗效显著提高。同时能提高机体外周血NK细胞活性，明显优于单用强力霉素。李波等[22]自拟尿道解毒汤方：苦参、瞿麦、黄连、栀子、生地黄、金银花、蒲公英、白茅根、地肤子等，对照组单用阿奇霉素治疗，治疗组以阿奇霉素配合尿道解毒汤加减治疗Uu感染尿道炎50例。结果显示，在改善临床症状及Uu转阴率方面，中西医结合治疗明显优于单用阿奇霉素。王缤等[23]将病人分成两组，对照组150例，口服二联抗生素，治疗组170例，口服中药(基本方：黄连、黄柏、黄芩、板蓝根、白芷、地肤子、土茯苓、白花蛇舌草、生地黄、牡丹皮、柴胡、牛膝、紫草、甘草)和二联抗生素，结果治疗组痊愈169例，无效1例，对照组痊愈56例，好转75例，无效23例，中西医结合治疗疗效显著优于单服二联抗生素者(P<0.01)。

　　5 展望

　　随着中医学治疗研究的不断深入及新一代抗生素的研发，泌尿生殖道支原体感染治疗将向疗程短、治愈率高、毒副作用小的方向发展，特别是中西医结合治疗的不断完善，为支原体的治疗开拓了新的道路。

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