C反应蛋白在冠心病诊断中的价值与文献评价

　　作者：陈志晓，杨凤爱，张辉荣,伍绍东 作者单位：阳江市人民医院，广东 阳江 529500;阳江市中西医结合医院，广东 阳江 529500;中山大学附属第五医院，广东 珠海 519000

　　【摘要】目的：从循证医学的角度对C反应蛋白诊断冠心病价值作文献评价。方法：参照诊断性试验的评价指标对文献的设计方案、研究对象的选择、参考值的确立、诊断试验的评价指标等进行评价。结果：在纳入的65篇文献中49篇说明了研究对象的来源;27篇与金标准进行了比较;只有1篇提及盲法，没有文章说明临界值的确定，没有文章说明诊断性指标(敏感度、特异度、似然比等)。结论：提示目前尚无临床证据表明C反应蛋白作为冠心病的独立指标。

　　【关键词】 C反应蛋白 冠心病 循证医学 金标准 诊断试验

　　Evaluation of the Value of Creactive Protein in Literature of Coronary Heart Disease based on Evidencebased Medicine

　　CHEN Zhixiao,YANG Fengai，ZHANG Huirong，WU Shaodong

　　(Yangjiang People’s Hospital，Yangjiang,Guangdong 529500,China;Combing Sinowestern Hospital of Yangjiang,Yangjiang,Guangdong 529503,China;The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yatsen University，Zhuhai,Guangdong 519000,China)

　　Abstract: Objective To evaluate the value of Creactive in literatures of coronary heart disease based on evidencebased medicine. Methods The literatures were evaluated according to the evidencebased medicine principles. Main outcomes include design methods，sample screening establishment of control group，blind method，and criteria of diagnostic trials. Results In the 65 collected reports，there were 49 reports which had explained where the study objects come from，gold standard was adopted in 27 reports，blind method was adopted in 1 report，cut off point was not adopted in the litreratures and criteria of diagnostic trials such as sensitivity，specificity and likelihood ratio were incomplete. Conclusion There is no evidence to implicate that Creactive protein is considered an independent predictor of the diagnosis of coronary heart disease.

　　Key words:Creactive protein;Coronary heart disease;Evidencebased medicine;Gold standard;Diagnosis tests

　　我国冠心病(CHD)的发病率呈逐年增长趋势，北京地区的冠心病发病率增长率为1.7%[1]。而发病机制尚未完全清楚，有学者认为动脉硬化斑块不是简单的脂质沉积病，而是全身动脉粥样硬化斑块的一种慢性炎症发应[2]。诊断冠心病的金标准(gold standard)是冠状动脉造影，但由于价格昂贵，操作繁琐，不少学者都想用其他方法代替。C反应蛋白(CRP)是否能作为CHD的独立危险因素，国内还存在着较大的争论。本文将2006年4月以前利用CRP诊断CHD的国内文献进行评价，按照循证检验医学的步骤[3]及评价诊断试验的原则进行客观评价，以期了解我国CRP诊断CHD的现状。

　　1 材料和方法

　　1.1 材料来源 回溯检索国内最具权威的医学数据库《中国生物医学文献数据库》(CBMdisc)和《中国期刊全文数据库》(CNKI)，检索年限： 2006年4月前;关键词：冠心病、CRP、HsCRP、CHD。

　　1.2 方法 按关键词共检索并手工筛选出77篇独立以CRP作为检测指标对CHD诊断的文献，其中有17篇为同一作者或相同数据，所以将其合并为5篇进行讨论，最后共有65篇纳入统计。对文献以循证医学的角度，按照以下标准[4，5]进行评价：是否将诊断试验与金标准进行盲法同步比较;研究对象的代表性如何，研究对象是否包括各型病例(典型和不典型;早、中和晚期;轻、中和重型;有和无并发症等)以及患有极易混淆的其他疾病;样本含量是否足够;临界值的确定是否合理可靠;诊断试验的重复性及测量变异如何;诊断试验的评价指标计算是否正确，解释是否合理;诊断试验的具体步骤，包括操作步骤、注意事项、结果判断是否明确;是否对诊断试验的临床实用性做了实事求是的评判。

　　2 结果

　　2.1 CRP测定作为诊断CHD的文献数量 本文检索2006年4月前在CBMdisc和CNKI共收录将CRP作为诊断CHD的文章65篇，其中2000年之前没有文献报道，2000年有1篇，2001年有2篇，2002年有7篇，2003年有16篇，2004年有18篇，2005年有20篇，2006年4月前有1篇，单独以CRP作为诊断CHD的文章并不多，而多采用联合诊断试验的方法,本次评价不包括联合试验。

　　2.2 CRP测定作为诊断CHD的文献质量

　　2.2.1 与金标准的比较 纳入分析的文献的65篇有27篇与金标准进行了比较，占41.5%(其中有2篇仅有部分病例说明与金标准进行了比较)，但没有具体描述比较方案，且没有文献提及与金标准进行独立盲法比较。其中有31篇仅说明以1979年WHO颁布的诊断标准确诊CHD，没有比较标准的7篇，占10.8%，仅有一篇文章说明用盲法，但没有说明具体方法。没有文章计算CRP诊断CHD的阳性率、敏感度、特异度、准确度、阴性预测值与阳性预测值等指标。

　　2.2.2 研究对象的代表性 纳入的文章中有49篇说明了研究对象的来源，占75.4%，有16篇没有说明研究对象的来源，占24.6%。有41篇文章的对照组设为正常健康人，占63.1%，有4篇没有对照组，有2篇没有说明对照组的情况，有1篇以CRP正常组作为对照组，以非冠心病为对照组的有17篇，在对照组中都没有说明是否包括极易混淆的其他疾病患者。另外对病例组的分组差异较大，其中分组为稳定性心绞痛(SAP)、不稳定性心绞痛(UAP)、急性心肌梗死(AMI)和陈旧性心肌梗死(OMI)的有3篇占4.6%，分组为UAP、SAP、AMI的有34篇，占52.3%;分组为UAP、SAP的有7篇，占10.8%;分组为UAP、AMI的有2篇，占3.1%;还有按CRP范围分组的有6篇，按病变累及血管的数目分组的有8篇。

　　2.2.3 样本含量 在纳入的文献中最少的病例有34例，最多的341例，但具体到分组样本就更少，有的甚至只有1例病例。

　　2.2.4 临界值的确定 纳入文献中大部分都是以试剂厂家提供的参考值作为临界值，仅有1篇文章计算了受试者工作曲线(ROC)下的面积，但没有提及确定临界值。

　　2.2.5 诊断试验的重复性及变异 说明了试验的重复性的文章只有3篇，占4.6%。

　　2.2.6 是否交待诊断试验的具体步骤 纳入文献中采用免疫比浊法的文章有55篇，占84.6%，未提及采用何种方法的有7篇，占10.8%，采用ELISA、酶标法、免疫扩散定量检测法的各有1篇。说明了诊断试验所用的试剂和仪器的有39篇，占60%;没有说明所用试剂和仪器的有26篇，占40%。

　　3 讨论

　　与金标准的比较是保证诊断性研究结果真实可靠的关键，金标准是待评价的诊断试验的参照物，如果所选择的标准不是公认权威的金标准，对待评价的诊断试验就无法做出客观的评价，诊断冠心病的金标准是冠状动脉造影。在所检出文献中，有34篇文章没有与金标准比较，占52.3%。由于没有与金标准比较诊断试验的真实性无法保障，其应用价值也值得怀疑。其次，如果诊断试验与金标准的比较不是在盲法同步的情况下进行的，即试验操作者、判断结果者、填写报告者不知道患者分组情况和接受处理措施的情况，否则容易带进主观因素，造成结果偏倚，影响结论的可靠性。在纳入的65篇文献中，同步盲法比较几乎被忽略。

　　病例组和对照组样本的代表性是决定诊断性研究结果可信度的基础。病例组和对照组样本的代表性差，往往会导致诊断试验敏感性和特异性偏高。CHD可分为5种临床类型：无症状性心肌缺血型;心绞痛型;心肌梗死;缺血性心肌病;猝死型。在入选项的文献中不完全包括这几种临床类型，较常见的问题是病例组入选标准过于严格，研究对象构成范围过窄。对照组未包含混淆的其他疾病患者，或是以健康体检者作为对照组，甚至无对照组，使研究对象缺乏代表性。典型的例子是癌胚抗原(CEA)在结肠癌诊断中的价值：最初的报道是测定36例晚期结肠、直肠癌患者的CEA发现35例(97. 2 %)升高。对照组是没有患结肠癌的其他患者，他们大多数CEA水平较低。因此笔者认为CEA是一项筛选结肠癌的有用试验。而以后将试验对象用于及包括早期结肠癌以及其他胃肠道疾病对象时，发现CEA检查结果并不正确，不能将早期结肠癌患者与其他胃肠病鉴别开来[6]。研究对象不同，势必会影响诊断试验的敏感性、特异度，如有文章正常对照组的CRP测定值为(0.56±0.27)mg/L，AMI组为(32.75±23.16)mg/L。还有文章正常对照组CRP测定值为(0.56±1.12)mg/L及AMI组的CRP测定值为(0.81±0.92)mg/L,说明国内的研究对象及测定结果有较大的差异。做诊断性研究时，应交待试验的重复性和变异。重复性是指诊断试验的重复测定值处于相对稳定状态，即多次测定，结果彼此接近的程度。如果试验本身的变异很大，将很难应用于临床。此外，诊断试验还应该交待其具体步骤，以便于别人重复。在纳入的文献中，没有文献应用ROC曲线制订正常参考值，李丹[7]等应用ROC曲张评价CRP比值预测UAP急性发作的价值得出发作前24 h内临界值为1.63 mg/L,ROC下的面积为0.981，与文献中普遍以8 mg/L为临界值有较大的差别。

　　综上所述，这些文献存在的主要问题是：与金标准进行同步盲法的比较不够;研究对象的代表性不全面，对照组设计不合理，病例组缺少易混淆的其他疾病及没有包括CHD的全部疾病类型;对反映真实性的统计学指标(如敏感性、特异性、预测值等)计算不足;临界值确定不合理;说明诊断试验的重复性不足够，诊断试验的具体步骤交待不够清楚。造成这些问题的原因有：临床流行病学和临床科研设计欠缺和设计方案不足，限制了有效性和可靠性指标的计算;研究对象单一;参考值确定的方法欠佳。

　　对CRP诊断冠心病的临床意义，国内还有不同意见，武建国认为[8]：急性冠脉综合征是CRP可以显著升高，但并无特异性，CRP只是参与急性冠脉综合征病理基础的因素之一。 也有不少学者认为血清CRP水平与CHD关系不甚密切，与病变程度无关，诊断存在局限性[9，10]。所以血清CRP浓度能否作为CHD的独立诊断指标有待进一步探讨。

　　【参考文献】

　　[1] 赵冬，吴兆苏，王薇，等. 北京地区1984年至1997年急性冠心病事件发病率变化趋势(中国MONICA方案的研究)[J].中华心血管病杂志，2000，28(1)：1417.

　　[2] Rifai N，Ridker PM. Highsensitivity Creactive Protein，a novel and promising marker of coronary heart disease[J]. Clin Chem，2001，47(9)：403411.

　　[3] Sacket DL，Richardson WS，Rosenberg W，et al. Evidencebased medicine: how to practice and teach EBM[M]. New York Churchill Livinston，1997,3.

　　[4] 李强.循证医学：临床证据的产生、评价与利用[M].北京：科学出版社，2001：1230.

　　[5] 赵旺胜，童明庆.循证医学及其在医学检验中的应用[J].临床检验杂志，2003，21(1):5152.

　　[6] Bates SE. Clinical applications of serum tumor markers[J]. Ann Intern Med，1991,115(8): 623638.

　　[7] 李丹，敬华，王晓非，等. 应用ROC曲张评价C反应蛋白比值预测不稳定心绞痛急性发作的价值[J].临床检验杂志，2005，23(3)：192193.

　　[8] 武建国.正确解读CRP[J].临床检验杂志，2005，23(5)：321323.

　　[9] 陈治奎，胡申江，郑良荣，等.C反应蛋白与冠心病患者冠脉病变程度的相关性研究[J].中国综合临床，2004，20(1)：2425.

　　[10] 孙育民，王鸣. C反应蛋白与冠心病[J].国外医学·心血管疾病分册，2003，30(1)：1315.