60例高危尿毒症患者肾移植术后环孢素A血药浓度的动态监测

　　作者：　董亚琳，董卫华，王茂义，张秋霞，李婵

　　【关键词】 尿毒症,泌尿内科

　　【Abstract】 AIM: To study the characters of cyclosoprine A (CsA) immunosuppressive treatment and CsA whole blood concentration after renal transplantation among different high risk uremia patients. METHODS: CsA whole blood concentration in 60 cases (n=471) of high risk uremia were dynamic monitoried by Fluorescence Polarization Immunoassay, It contrast by 243 cases (n=2132) of young and middle aged renal transplantation patients. RESULTS: The CsA blood concentration of high risk uremia patients was much higher than that of the control at different stages after renal transplantation, it increased 23.2%. CONCLUSION: Dynamic monitoring whole blood concentration was helpful to prevent and relieve CsA side effect and to keep effective immunosuppressive therapy.

　　【Keywords】 uremia,renal transplantation, cyclosporine A,blood concentration

　　【摘要】　目的：总结不同高危尿毒症患者肾移植术后应用环孢素A(CsA)免疫抑制治疗时CsA谷浓度特点. 方法：应用荧光偏振免疫法对60例高危尿毒症患者肾移植术后不同时期的全血CsA浓度进行471次动态监测，并以同期243例中青年肾移植者全血CsA浓度2132次动态监测结果为对照. 结果：高危尿毒症患者肾移植术后不同时期全血CsA谷值浓度明显高于对照组，平均升高了23.2%. 结论：动态监测高危尿毒症患者肾移植术后全血CsA浓度,可及时调整给药剂量，做到个体化用药，预防和降低CsA的毒副作用.

　　【关键词】 尿毒症;肾脏移植;环孢素A;血药浓度

　　0引言

　　随着新的免疫抑制剂的不断出现以及肾移植(RT)临床经验的日益丰富，一些既往属于手术相对禁忌证的高危尿毒症患者[1]，如原发病为高龄患者，糖尿病肾病，先天性多囊肾，慢性肾炎合并乙型、丙型病毒性肝炎者，接受手术的人数逐渐增多，因此，我们对60例高危尿毒症患者RT术后不同时期的环孢素A(CsA)浓度进行动态监测，并与同期243例RT手术者对照，共监测CsA血药浓度2603次，并分析总结高危患者肾移植术后CsA谷浓度的特点，以为指导临床合理使用免疫抑制剂提供参考.

　　1对象和方法

　　1.1对象高危尿毒症肾移植患者(简称高危组)60例，对照组243例均为199812/200301在我院接受同种尸体肾移植患者，两组基本资料见Tab 1. 高危组中高龄患者年龄60～68(平均62)岁，23例(占38%)，原发病为高血压性肾病14例(23%)，先天性多囊肾5例(8.3%)，糖尿病肾病8例(13%)，慢性肾炎合并乙型、丙型病毒性肝炎分别为7例、2例(15%)，酒精肝1例. 对照组年龄18～59岁，原发病为慢性肾炎，慢性肾盂肾炎等.表1两组病例基本资料(略)

　　1.2方法

　　1.2.1药品及用法[2]CsA(瑞士诺华制药，华北制药厂), 霉酚酸酯(MMF, 瑞士罗氏制药)，硫唑嘌呤(Aza，英国葛兰素制药)，醋酸泼尼松(Pred, 西安制药厂)，甲基强的松龙(MP，法玛西亚普强公司)，环磷酰胺(CTX，上海华联制药)，静脉用mAb(OKT3，古巴分子免疫学中心)等.

　　移植前1～3 d每日口服CsA 5 mg/kg，术前12 h口服MMF 0.75～1.5 g, Pred 80 mg, 移植术中及术后1～4 d应用MP 250~750 mg/d，CTX 100~200 mg/d冲击治疗. 移植后应用CsA, MMF, Pred三联免疫抑制方案预防排异反应. 如发生急性排异反应，可加用OKT3. 血肌酐降至265 mmol/L以下时，每日口服CsA ，起始剂量为4~5 mg/kg，分两次口服，逐渐减量，6 mo后减至每日3 mg/kg，同时根据全血CsA谷浓度及临床情况调整剂量. MMF口服1.5～2.5 g/d. Pred起始剂量40 mg/d，维持量10~20 mg/d. 部分患者3～6 mo后，用Aza代替MMF，免疫抑制方案改为CsA+Aza+Pred，Aza剂量为50～125 mg/d.

　　1.2.2仪器和试剂CsA全血谷值浓度测定采用mAb荧光偏振免疫法(SPFPIA). TDx药物浓度自动分析仪及全血CsA mAb试剂盒均为美国Abbott公司产品. 标准曲线范围0 ~1500 μg/L , 最低检测浓度25 μg/L，平均回收率97%～103%，日内日间测定RSD<5%.

　　1.2.3监测频度血药浓度监测于术后1 wk开始，3 mo内每 1～2 wk监测1次，3 mo后每1～2 mo监测1次，肾功能或临床表现异常随时监测，长期存活患者监测频度可更低.

　　统计学处理:结果用x±s表示,数据采用t检验.

　　2结果

　　2.1RT患者术后早期(1～8 wk)CsA剂量、浓度及浓度剂量比见Tab 2 .表2术后早期口服CsA剂量及血药浓度监测结果(略)

　　2.2RT患者术后不同时期CsA谷浓度动态监测两组患者在术后<1 mo，1~3 mo，3~6 mo，6~12 mo，1~2 a，>2 a，CsA谷浓度呈现由低到高，再逐渐降低的趋势;同期CsA谷浓度比较，高危组较对照组高，分别升高了21.0%，25.8%，18.3%，19.3%，32.8%和21.7%. 两组比较见Tab 3.表3术后不同时期CsA血药浓度监测结果(略)

　　3讨论

　　3.1监测方法笔者采用单克隆荧光偏振免疫法, 可专一检测CsA原型药物浓度，国内外主要移植中心多采用该法.

　　3.2CsA血药浓度趋势两组患者在术后各时期的CsA浓度均呈现出由低到高，再逐渐降低的趋势. 不同的是，高危患者各时期的血药浓度经统计学处理差异无显著性, 而对照组在术后1~3, 6~12, 12~24 mo血药浓度均较前一时间段差异有显著性. 该现象可能是CsA生物利用度个体差异大，在RT早期尽管服用剂量较大，但血药浓度相对偏低. 随着用药时间的延长，F值增大[3]，谷值浓度增加，因此，1~6 mo CsA浓度呈上升趋势. 6 mo后肾功能逐渐恢复，机体对药物的代谢也在增加，到了后期，随着剂量的降低，血药浓度又出现下降趋势. 对照组3~6 mo CsA血药浓度较1~3 mo有增加趋势但无显著性，可能是3~6 mo部分患者在临床症状稳定后，因经济原因，用 Aza代替MMF，调整CsA剂量所造成的. 高危组组内各期血药浓度间有差异，但统计学检验无显著差异，可能与样本数量有关.

　　3.3高危患者RT术后CsA剂量高危组患者在RT术后早期，CsA剂量低于对照组(Tab 2)，平均降低1.9%，但其对应的CsA浓度，较对照组升高18.4%;两组浓度剂量比，高危组平均增加了18.8%. 两组患者不同时期CsA的动态变化，高危组CsA浓度均高于同期对照组(Tab 3)，平均升高23.2%，提示在高危RT患者中小剂量的CsA可产生高水平的血药浓度，所以临床应用时可减少CsA的剂量. 同时，移植早期宜MMF代替Aza，减少CsA用量，避免药物性肝、肾损害[4,5].

　　【参考文献】

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　　Zhou KZ, Cao WF, Huang WJ, et al. Clinical study of renal transplantation in highrisk patients [J]. J First Mil Med Univ, 1998; 18(3): 237-238.

　　[2] 薛武军，陈勇，田普训，等. 老年患者施行肾移植的临床特点[J]. 中华器官移植杂志, 2000; 21(1):25-27.

　　Xue WJ, Chen Y, Tian PX, et al. Clinical feature of aged renal transplantation [J]. Chin J Organ Transplant, 2000; 21(1): 25-27.

　　[3] Newburger J, Kahan BD. Cyclosporine pharmacokinetics in man [J]. Transplant Proc, 1983; 15(8):2413-2316.

　　[4] 钟慧，张相林. 霉酚酸酯和环孢素A合用预防和治疗肾移植早期急性排斥反应[J]. 中国医院药学杂志，2002; 22(2):99-100.

　　Zhong H, Zhang XL. Prevention and therapy acute rejection in the early stage of renal transplantation by using Mycophenolate mofetil and cyclosporine [J]. Chin Hosp Pharm J, 2002; 22(2):99-100.

　　[5] 陈湘龙，曾祥福，魏守顺. 霉酚酸酯在肝功能异常患者肾移植中的应用[J]. 武警医学, 2000; 11(9):559-560.

　　Chen XL, Zeng XF, Wei SS. Application of Mycophenolate mofetil in the hepatic disfunction patients after renal transplantation [J]. Med J Chin People’s Armed Police Forces, 2000; 11(9):559-560.

　　作者简介：董亚琳(1967)，女(汉族)，陕西省宝鸡市人. 博士生(导师贺浪冲)，副主任药师. Tel.(029)85323243Email. Dongyalin@medmail.com

　　(西安交通大学第一医院药剂科， 陕西 西安 710061)