高迁移率族蛋白在心血管系统疾病中的作用

　　作者：刘 敏 杨 俊 作者单位：(三峡大学第一临床医学院宜昌市中心医院心内科，湖北 宜昌 443003)

　　【关键词】 HMGB1;心血管疾病

　　高迁移率族蛋白(HMGB) 属核内蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中具有高迁移能力而得名，包括HMGA、HMGB、HMGN 三个家族。HMGB 家族含HMGB1、2、3三个成员〔1〕。其中，HMGB1是唯一可释放至胞外并具有细胞因子活性的分子。研究表明〔2〕，HMGB1在心血管疾病的发生、发展及转归中起着重要作用。以下主要对近年来HMGB1在心血管疾病中作用的研究进展作一综述。

　　1 HMGB1的结构与分布

　　HMGB1分子含与DNA 结合的结构域A盒和B盒及一个高度重复并富含酸性氨基酸的C末端。其中B盒前20个氨基酸是其发挥细胞因子活性的关键位点。HMGB1组成性表达于各种组织细胞核内，但是当某些细胞因子(IFNγ、IL1、TNFα等)刺激和细胞应激时均可诱导DC 和单核/巨噬细胞等主动分泌HMGB1〔1〕。HMGB1还可由受损或坏死细胞释放，而凋亡的细胞由于HMGB1紧密结合于染色质而不能释放HMGB1。另外，HMGB1亦可通过磷酸化和甲基化而被分泌〔3〕。释放至胞外的HMGB1可通过其B盒与相应受体结合，从而发挥多种生物学效应。胞外HMGB1的受体包括糖基化终产物受体(RAGE)和Toll样受体(TLR)。HMGB1与RAGE 或者TLR结合可诱导趋化因子和细胞因子产生，并参与免疫细胞成熟、迁移和表面受体表达。实验证明释放至胞外的HMGB1在肝脏缺血再灌注(I/R)模型中可充当早期炎症介质而发挥重要作用〔4〕。同时在关节炎、脓毒血症、慢性肝病中，胞外HMGB1的出现滞后于早期炎症因子TNFα和IL1β，从而作为晚期炎症介质发挥作用。

　　2 HMGB1的配体识别及信号转导途径

　　2.1 HMGB1与RAGE的结合 RAGE是目前已知的HMGB1的高亲和力受体，为一种跨膜蛋白，属于免疫球蛋白超家族的成员，能结合多种配体。研究发现，HMGB1与RAGE在细胞表面结合可引起RAGE表达上调〔5〕。HMGB1与RAGE结合诱导细胞内的信号转导主要涉及两条通路。一条为Rac和Cdc42 途径,导致细胞骨架重建;另一条为Ras 丝裂原活化蛋白肌酶(mitogen activated protein kinases，MAPK)途径和核因子κB(NFκB)移位介导的炎性反应〔6〕。有实验显示抑制HMGB1与RAGE的相互作用能阻断MAPK和NFκB活化〔5〕，同时可部分减少HMGB1诱导的炎性细胞因子产生〔7〕。

　　2.2 HMGB1与TLR相结合 除RAGE外，TLR2和TLR4亦能作为HMGB1的受体，与其相互作用诱导细胞活化招募髓系分化蛋白88(MyD88)和IL1 受体相关激酶(IRAK)，后者和下游调节因子TRAF相互作用，促进TAK1和TAB2复合物的形成，进而激活MAPK 途径和NFκB的移位〔8〕。Park等〔9〕发现，TLR2和TLR4可与巨噬细胞、中性粒细胞分泌的HMGB1结合促使NFκB活化，诱导炎症发生。Shimamoto等〔10〕发现，I/R损伤小鼠的肺组织匀浆中TLR4 mRNA和HMGB1均比假手术组显著增加，和野生型小鼠相比TLR4缺失小鼠肺血管通透性指数显著降低，NFκB和激活蛋白1(activator protein1，AP1)水平也显著降低，提示TLR4的缺失后削弱了TLR4HMGB1的相互结合，阻断下游信号通路的活化阻止了I/R损伤时组织器官发生损伤的级联反应。

　　3 HMGB1与心脏疾病的相关研究

　　3.1 HMGB1 与I/R损伤 心肌I/R损伤是在长时间心肌缺血的基础上恢复血流灌注,即复灌后缺血和组织损伤不减轻，反而加重甚至发生不可逆性损伤的现象。局部和全身的炎症反应为心肌I/R损伤的特征，有可能发展为组织损伤并严重影响左心室功能的恢复。HMGB1与其内源性配体TLR结合可能介导I/R损伤。Susumu等〔11〕发现，在心肌I/R损伤中给予抗HMGB1抗体可以减轻心肌受损程度，改善心室功能。Martin等〔12〕研究发现，HMGB1在心肌I/R损伤中通过与其配体RAGE的结合，活化了炎性通路导致心肌受损〔12〕。

　　3.2 HMGB1与动脉粥样硬化(AS) AS是以血管壁对损伤的炎症反应为基础的慢性病理过程，HMGB1可以促进局部炎症反应、单核巨噬细胞聚集及其细胞骨架的重构。Kalinina 等〔13〕研究发现HMGB1在AS 斑块内表达增高，并且与单核巨噬细胞浸润明显相关。Inoue 等〔14〕同样发现颈动脉及冠状动脉的斑块组织内膜HMGB1呈强阳性表达。Abeyama等〔15〕发现HMGB1的增加伴随其抑制蛋白如抗凝蛋白血栓调节蛋白的减少，而HMGB1抑制蛋白减少将引发AS 的形成〔16〕，进一步证明HMGB1 是AS 发展所必需。

　　3.3 HMGB1与心肌梗死(MI) MI病死率高达10%，是首位危及生命的心血管疾病〔15〕， HMGB1作为一种免疫炎症分子,参与并调节内生性和适应性免疫反应，能够促进免疫细胞的成熟分化以及炎性介质的释放〔17，18〕。近期研究证实，在MI后期给予外源性HMGB1能够增强心肌的自我修复能力,从而改善预后并提高患者长期生存率〔19〕。MI早期控制HMGB1的表达，有望能够减轻MI后炎症性反应及损伤,减少并发症的发生〔20〕。

　　3.4 HMGB1与心绞痛(AP) AP是冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合征。研究发现,随HMGB1水平的增加AP的严重程度也明显增加，HMGB1 水平呈上升趋势，冠状动脉损伤越严重，炎性反应范围越大，提示HMGB1与冠心病严重程度密切相关〔21〕。

　　4 小 结

　　HMGB1在心血管疾病的发生、发展中起非常重要性的作用。但毕竟从发现到现在才短短几年，大多还处在实验探索阶段有待进一步研究。现已了解到，HMGB1对各种配体识别和信号转导途径与心血管疾病的关系，那么能否从阻断HMGB1对配体识别的这条途径来着手治疗心血管疾病? 目前针对HMGB1为靶点的药物研究也正成为一个热点,对HMGB1信号通路中某些环节的干预也成为一种治疗策略但尚刚刚起步。相信随着对HMGB1研究的不断深入,会为心血管疾病的防治带来新思路。

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