缺血后适应对急性心肌梗死介入治疗的影响

　　作者：马 燚 尚小明1 作者单位：(河北医科大学，河北 石家庄 063000)

　　【摘要】 目的 研究缺血后适应对急性心肌梗死(AMI)患者急诊介入治疗后心肌梗死面积、心肌灌注和心功能的影响。方法 选取12 h内接受急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的急性心肌梗死患者122例,随机分入对照组(n=87)和(缺血)后适应组(n=35)。各例接受急诊PCI治疗。对照组梗死相关血管再通后不施加干预;缺血后适应组梗死相关血管再通后1 min内应用低气压充盈和回撤球囊反复3次,每一过程各30 s，术后测定血肌酸磷酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(CKMB)、Fas/FasL、ST回落率,校正TIMI帧数(CTFC)。术后6个月行单光子发射计算机断层显像(SPECT)检查。结果 后适应组CK、CKMB峰值明显低于对照组〔(1 179±992)U/L vs(1 643±1 021)U/L;(120±76)U/L vs(160±88)U/L;P<0.05)〕;后适应组FasL峰值明显低于对照组〔(3 587.8±231.5)pg/ml vs(4 412.4±105.7)pg/ml，P<0.05)〕;sFas水平介入后24 h开始较对照组显著下降(P<0.05)，且持续至7 d(P<0.05)。后适应组CTFC明显快于对照组 (26.7±11.2 vs 31.4±9.5,P<0.05),术后ST回落>50%发生率明显高于对照组(74.3% vs 54.0%)。术后6个月行SPECT检查，后适应组静息再分布指数明显下降〔(10.8±9.6)% vs (18.5±12.8)%，P<0.05〕。结论 缺血后适应可以减低AMI患者心肌损伤、细胞凋亡、改善心肌灌注和缩小梗死面积。

　　【关键词】 缺血再灌注;梗死面积;凋亡蛋白;心肌灌注;心肌细胞

　　2003年,Zhao等〔1〕用犬急性心肌梗死(AMI)模型，发现缺血后适应可使梗死范围较对照组减小 44%，与缺血预适应组作用相当。此后该结果为大量的动物实验证实〔2～4〕。2005年Staat等〔5〕首次将缺血后适应用于AMI患者，证实了后适应具有减少梗死面积、保护心肌的作用，但由于对其安全性的疑虑，临床研究较少。本研究通过观察缺血后适应对AMI患者介入治疗后梗死面积、心肌细胞凋亡、冠状动脉血流速度、冠状动脉微循环灌注恢复及6个月时心功能的影响，探讨后适应对缺血心肌的保护作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 选取我院 2003年6月至2008年3月入院的ST段抬高AMI(STEMI)患者122例,发病 12 h内接受急诊PCI治疗,男101例,女21例,平均年龄 (63±9.7)岁。随机分为对照组(87例)及(缺血)后适应组(35例)。两组基线情况见表1。AMI的诊断依据为2001年12月中华医学会心血管病学会分会提出的诊断标准。排除标准:(1)陈旧性心肌梗死病史;(2) PCI治疗史、冠状动脉搭桥史;(3)慢性心功能不全病史;(4)心源性休克;(5)室间隔穿孔、二尖瓣腱索或乳头肌断裂;(6)梗死相关动脉(IRA)为左主干病变或其他冠脉闭塞合并左主干严重狭窄;(7) IRA 存在2级以上侧支循环。

　　1.2 冠状动脉介入治疗 所有患者均在发病 12 h内以Judkins法行冠状动脉造影,常规多体位投照,确定冠状动脉病变支数和IRA，并对IRA行PCI术。术前顿服阿司匹林0.3 g、波立维300 mg,术后皮下注射低分子量肝素,同时服用阿司匹林、波立维以及血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂和硝酸酯类等。再灌注开始 1 min内,后适应组给予30 s再灌注/30 s再闭塞的3次循环后,再给予持续再灌注;对照组开通IRA后,再灌注开始后不施加任何干预,此后进行常规操作。PCI成功标准:IRA远端血流(TIMI)3级,残余狭窄<20%,无严重并发症(死亡、再梗死、急诊冠状动脉旁路移植术)发生。

　　1.3 肌酸磷酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(CKMB)及Fas/FasL测定 第1天每2 h抽血1次,第2～3天每12 h抽血1次,采用自动生化分析仪测定CK、CKMB，观察其峰值,监测酶学动态变化。分别于入组即刻、24 h、3 d和7 d取静脉血3 ml，室温下以2 500 r/min离心10 min，收集血清，放置-70℃冰箱内贮存。ELISA法测定血清sFas/sFasL浓度。

　　1.4 冠状动脉血流速度的评价 校正 TIMI帧数(CTFC)的计算应用德国西门子HICOR血管造影机,以30帧/s计数，前降支TIMI帧数除以1.7得到 CTFC。将CTFC40定义为TIMI血流 2、 3级的分界线。TIMI帧数计算的起止点:将造影剂完全填充动脉计为第一帧,当造影剂到达动脉末梢的标记性分支计为最后一帧。末梢标记性分支为:前降支 (LAD)远端分支/分叉处(“鲸尾”征);回旋支 (LCX)为最长动脉的远端分叉处;右冠状动脉 (RCA)为后侧支动脉的第一个分支。

　　1.5 心电图ST回落评价 冠状动脉造影前记录心电图，PCI术后15 min记录第2份心电图。ST抬高振幅在QRS末端20 ms计算，计算ST抬高≥0.1 mv的所有导联之和。

　　1.6 AMI后6个月行SPECT 患者在AMI后6个月行SPECT检查来评估梗死面积。在静息状态下静脉注射活性为110～120 MBq的201铊，第1张SPECT图像在注射后10～15 min采集，4 h后随着示踪剂的再分布，在同样条件下采集第2张图像。示踪剂摄取的定量分析应用MyoQuant软件〔6〕，观察到的心肌灌注缺陷，计算(1)再灌注损伤面积(以左室的百分比表示);(2)在不正常灌注区的201铊摄取的平均值(以非缺血区的百分比表示)。计算灌注缺陷指数：灌注缺陷指数= (1-201铊摄取百分比)×缺血面积。

　　1.7 统计学处理 应用SPSS11.5统计软件包。计量数据用x±s表示,两组比较用t检验。计数资料比较用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 血清CK、CKMB水平 后适应组CK峰值、CKMB峰值明显低于对照组(P<0.05)，见表2。

　　2.2 CTFC值及ST回落率 后适应组CTFC较对照组低,提示有较快的冠状动脉血流，术后ST回落>50%发生率明显高于对照组，提示后适应组有较好的心肌水平再灌注。见表2。

　　2.3 血清sFasL、sFas水平 两组患者再灌注治疗24 h后血清sFasL水平较再灌注前显著下降(P<0.01)，第2～3天血清sFasL水平再度上升。后适应组在术后第7天血清sFasL浓度明显低于对照组〔(3 587.84±231.47)pg/ml vs(4 412.35±105.65)pg/ml，P<0.05) 〕，见表2。对照组血清sFas水平在术后24 h较介入前有所下降，第2～3天逐渐上升，与介入前水平相当，并持续至第7天。后适应组术后24 h的血清sFas水平较对照组显著下降(P<0.05)，且持续低水平并呈下降趋势至7天(P<0.05)，见表3。

　　2.4 静息再分布指数 后适应组静息再分布指数较对照组明显下降(P<0.05)，见表2。表1 两组病例一般情况比较　表2 两组病例相关指标检测结果 表3 两组血清sFas水平比较

　　3 讨 论

　　缺血后适应的概念是相对于预适应提出的。缺血后适应是指心肌缺血后,在长时间的再灌注之前,进行的数次短暂再灌注/缺血的循环。1999年国内学者高峰等〔7〕首次提出了缺氧后处理概念。2004年Zhao等〔1〕在犬的在体急性缺血再灌注模型中证实了缺血后适应能改善缺血再灌注心脏的心功能、缩小梗死面积。

　　缺血后适应和预适应之间有许多相似的参与心肌保护的机制:抑制再灌注早期的氧自由基产生、钙超载、线粒体通透性转换孔道(mPTP)开放以及促进NOS表达、KATP通道开放等。研究认为梗死面积缩小是由于在再灌注时激活PI3激酶内皮NO合成酶AKt途径〔8〕。Argaud等〔9〕报道后适应抑制了mPTP开放，而mPTP参与了持续性再灌注引起的致命性再灌注损伤。缺血后适应的抗坏死作用还与有效的抗炎及抗氧化有关。CK释放是临床上有效的、简便易行的评价不可逆的心肌损伤指标,与SPECT相当。本研究显示后适应组CK代表的心肌梗死面积较对照组显著减少，表明缺血后适应能够缩小AMI 患者的心肌梗死面积,产生心肌保护作用。本研究中后适应组术后血清sFas，FasL浓度明显低于对照组，提示缺血后适应可抑制心肌细胞凋亡的发生，其缩小梗死面积，改善心肌微循环供血可能通过抑制心肌细胞的凋亡发生作用的〔10～12〕。

　　CTFC是利用X线数字减影动脉造影机器测量造影剂流经单位血管帧数的客观指标,可定量的分析末梢冠状动脉血流，CTFC数值的高低可以反应微循环损伤的程度。缺血再灌注引发的氧自由基、炎症介质的增加，血小板、中性粒细胞聚集均可影响微循环再灌注，导致慢血流和无复流发生。即使成功的急诊介入治疗使冠状动脉血流恢复,仍有部分患者心肌本身并没有得到充分的再灌注,心肌梗死较彻底,提示血流恢复至 TIMI 3级也并非表示心肌组织完全再灌注〔13〕。再灌注治疗早期，ST段快速回降(≥50%)是反映心肌水平再灌注的无创性客观指标。研究提示，溶栓治疗后体表心电图上ST段的下降幅度能很好地反映心肌组织的再灌注情况〔14〕。近年许多研究着眼于心肌再灌注的情况,如TMP分级、Blush分级、组织超声多普勒检查、心脏磁共振和血流储备等,这些方法均较复杂,需要较昂贵的仪器设备,离临床实际应用有一定距离，而测定ST回落率简便易行，价格低廉，适于临床应用。缺血后适应与预适应一样,可以通过抑制氧自由基生成,抑制中性粒细胞、血小板聚集等保护再灌注心肌。本研究发现,后适应组的CTFC明显快于对照组,提示可以加快冠状动脉复流速度,从而改善心肌微循环供血,后适应组ST回落率明显高于对照组，提示缺血后适应可明显提高心肌水平再灌注。

　　201TI静息再分布显像用于评价心肌梗死后存活心肌。显像是一种能显示体内放射性核素立体分布图像的无创伤性检查技术，其灵敏度高，特异性强，能较准确地确定心肌缺血的部位及范围。Feild等〔15〕认为SPECT或磁共振成像可以更精确地估测缺血面积。长期以来心肌酶作为梗死面积的标记物〔15〕，因为心肌酶很大程度依赖于再灌注发生率，而且再灌注后心肌修复需要数周时间，它不能检测出后适应是否只是单纯地延缓损伤的发生，而不是真正减低损伤发生。因此，本文选择AMI后6个月时行SPECT检查，此时修复已完成。本文应用静息再分布201TI SPECT来定量分析梗死面积，在缺血后适应组静息再分布指数明显下降，与CK或TnI释放相当。发现静息再分布指数与CK释放有很好的相关性，与Licka等〔16〕结论一致。提示，AMI 6个月后行静息再分布201TI SPECT检查提示后适应不是延迟而是持久减低梗死面积。

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