心律失常形成相关基因的研究进展

　　作者：张琪 杨玉梅

　　【关键词】 心律失常

　　随着心脏离子通道功能研究的不断深入，离子通道基因在心律失常的形成中的作用越来越受到人们的重视。目前，已有多个离子通道基因被证明与心律失常的形成相关，包括SCN5A、KCNQ1、KCNE1、KCNE2、HERG、KCNJ2等。现就其研究进展作如下综述。

　　1 遗传性心律失常

　　遗传性心律失常是环境因素和遗传因素共同作用的结果，包括原发性心电疾病和致心律失常性心肌病，前者指无器质性心脏病的一类以心电紊乱为主要特征的疾病，包括长QT综合征、BRUGADA综合征、家族性房颤等，后者是心脏病伴发室性心动过速，包括致心律失常性右室心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病[1]。本文只对前者进行叙述。

　　1.1 长QT综合征 (long QT syndrome，LQTS ) 先天性LQTS是一种遗传性心脏病，其体表心电图表现为QT间期延长，尖端扭转性室性心动过速及室颤，部分患者有特征性的ST-T改变，临床上以反复发作的晕厥及常导致的猝死为特征[2]。传统上将其分为两种类型：(1)常染色体显性遗传的Romano-Ward综合征(RW)，较常见，不伴有先天性耳聋，呈家族性发病，于1963年和1964年分别由Romano和Ward等首次报道。(2)常染色体隐性遗传的Jervell-Lange-Nielsen综合征(JLN)，亦称心耳综合征、聋-心综合征，较少见，伴有先天性耳聋，此综合征于1957年由Jervell等首次报道[3]。

　　LQTS的心电生理特征主要为心室肌复极延长，随着分子生物学技术的发展，人们逐渐认识到LQTS是一种因基因缺陷而导致心肌细胞膜上跨膜离子通道亚单位异常而引起的疾病，其缺陷的离子通道主要为Na+通道或K+通道，从而导致其动作电位构型发生了改变，导致单个心肌细胞复极相延长和心电图上QT间期的延长。目前为止，已经明确LQTS的7个致病基因和300多种不同的突变[4]。根据其基因缺陷不同，LQTS可分为7种亚型，分别为LQT1(致病基因为KVLQT1)、LQT2(致病基因为HERG)、LQT3(致病基因为SCN5A)、LQT4(致病基因为AnkyrinB)、LQT5(致病基因为minK)、LQT6(致病基因为MIRP1)、LQT7(致病基因为KCNJ2)。

　　KVLQT1(LQT1)首先由WANG[5]等于1996年用原位克隆的方法证实。此基因的突变类型多为无义突变，还有错义突变、移码突变、剪接突变和缺失突变等，占LQTS基因突变的50%。它编码的是一种钾通道α亚单位，是一种电压门控钾通道蛋白亚单位，需要β亚单位作为辅助因子才能完成正常的通道功能，β亚单位由minK(KCNE1)编码，这两种基因编码的α、β亚单位相互作用即形成了缓慢激活延迟整流钾电流Iks，而minK基因主要起调节作用[6,7]。

　　1995年，Current[8]等人报道了LQT2的致病基因HERG(KCNH2),此基因定位于染色体7q35~36。HERG编码心肌细胞的快速激活延迟整流钾电流Ikr的α亚单位，它也需与β亚单位组合完成通道功能。此β亚单位由KCNE2基因编码，KCNE2为LQT6基因，定位于染色体21q22.1,它是一种新的钾通道基因，此基因突变使通道开放缓慢，关闭迅速，从而降低钾电流。和minK一样，KCNE2基因编码的通道蛋白的作用类似于β亚单位，但它本身的突变也可导致恶性心律失常[9]。

　　1995年，WANG[10]等用候选基因定位法确定了LQT3的致病基因为编码钠离子通道的SCN5A。LQT3的变异导致的心律失常更容易发生在休息时，此时心律较慢。SCN5A突变是通过“功能放大”的机制起作用的，即SCN5A突变引起较小但持续不灭的内向钠电流Isus，从而使复极延迟及QT间期延长，但是Isus导致心率改变的机制在单个通道的基础上还未解决。Colleen[11]等应用理论和实验结合的方法对LQT3的一个突变T1795C进行了研究，目的是阐述依靠Isus的心率改变的分子机制，结果显示，决定Isus反转心率的是突变诱导的变异通道的“功能放大”在时间上持续的长度，而不是速度。这些结果将LQT3这一表型的诱导钠通道改变的突变与心率的变化间的转换关系在细胞电活动水平上进一步联系起来。目前已知，在1623残基位置处(R1623Q)，单个氨基酸置换可以导致LQT3，而在1620(M1620T)位置同样的点突变则导致Brugard综合征[12]。

　　LQT4的突变基因是AnkyrinB，它是在一个法国常染色体显性遗传LQTS家系中发现的，位于4q25~27。LQT4的基因克隆还未完成，已经证实，AnkyrinB基因是第一个非通道蛋白基因，可能是影响离子通道动力学的细胞骨架突变基因。其基因表型为持续性长QT间期伴窦性心动过缓，心房颤动和T波异常。但未发现其他LQTS家系与该基因有关。但Mohler等人通过人类遗传学研究和构建动物模型等方法确立了AnkyrinB的一个突变位点E1425G，并对其做了一系列深入研究[13]。

　　LQT5的突变基因是minK(KCNE1)，此基因定位于染色体21q22.1~22.2。如前所述，此基因只有与KVLQT1基因一起才能编码有功能的通道蛋白。

　　LQT6的突变基因是MIRP1(KCNE2)，此基因定位于染色体21q22.1，Abbott[9]等首先克隆和定位了MIRP1基因。它是一种新的钾通道基因，其与minK基因类似，它要与HERG结合后产生完整的Ikr，但它本身的突变也可导致恶性心律失常。

　　LQT7的突变基因是KCNJ2，定位于染色体17q23，它编码的通道蛋白导致外向整流钾电流减少，KCNJ2基因突变过去在Andersen's综合征(一种神经系统疾病，表现为骨骼肌发育不正常，心律失常和周期性麻痹)中被发现并报道，现Fodstad[14]等人在188个LQTS的不相关个体中找到了KCNJ2基因变异，通过应用高效变性液相色谱法和DNA测序，检测出两个突变：T75A和在M2跨膜区的2个氨基酸的骨架缺失(DeltaFQ163-164)，这些变异影响KCNJ2通道蛋白的重要功能区域。

　　近年来对LQTS及其基因的研究进一步深入，主要集中于发现和研究各种突变位点上。在我国，这方面的研究也取得了一些新进展。2004年，我国学者Tian XL[15]等人通过选择人类LQTS的SCN5A基因的一个突变N1325S，并用其构建转基因鼠模型进行研究，进一步揭示了SCN5A导致心律失常的机制，并且分析可能存在一个不同于SCN5A变异的机制在动作电位复极减慢导致的心律失常中起作用。2005年，中国学者Du R[16]等在临床诊断及体表心电图基础上，通过应用聚合酶链反应和DNA测序方法对一个中国LQTS家系的基因进行筛选和鉴定，得出KCNQ1基因的一个错义突变G940A，此突变不仅在中国患者中存在，在欧美及日本患者中同样存在。

　　1.2 Brugada综合征(Brugada syndrome) 为常染色体显性遗传的一种病症，1992年由Brugada兄弟首先报道[17]。其心电图基本特征为右束支阻滞，右心前导联(V1~V3)ST段抬高，典型的心脏事件如多形性室性心动过速或室颤及猝死等常发生在休息或睡眠状态中[18]。这类患者一般超声心动图、心室造影、运动试验、冠脉造影等检查均正常，男性的发病比例明显高于女性，具有家族遗传倾向。其病因及发病机制均有许多地方不很清楚，其发生与瞬间外向钾电流Ito异常所致的动作电位改变有关。Brugada综合征发生VT/VF的电生理原因为2相复极不均构成了2相折返，主要由于Ito在1相末占优，使离子通道功能改变造成跨膜离子流失衡导致。钠通道障碍是造成心律失常的又一因素，这种离子流的改变可能是与基因异常或突变有关[19,20]。经过多年的研究，人们已经确定Brugada综合征的关联基因是SCN5A，位于3号染色体，是心肌细胞电压门控型钠离子通道α亚单位的编码基因[18]。此基因突变改变了钠通道蛋白，造成了通道功能丧失或降低，通道失活加速，复活减慢，动作电位复极时间延长，激活电压升高，还可导致通道蛋白转运功能破坏，钠通道无功能，导致心律失常[21]。SCN5A基因还是LQTS的突变基因，但与Brugada综合征作用机制不同的是，LQTS是由于基因变异导致钠通道失活延迟，从而引起一个持续性的内向钠电流。随着研究的深入，人们发现的多个不同位点的基因突变，有R1512W,A1924T,C5607T等[22,18]。在我国，近年来有关Brugada综合征基因及突变位点的研究越来越多。2002年，陈哲明[23] 等人应用PCR-SSCP技术对4例患者及其家属成员进行突变检测，并用DNA直接测序验证的方法，在中国人中发现了Brugada综合征的一个新的SCN5A基因突变(K317N)。2003年，任法鑫[24]等利用多聚酶链反应及DNA测序对一个Brugada综合征家系SCN5A基因的全部28个外显子进行基因检测，发现一个错义突变A5471G。2003年，孟素蓉、陈哲明[25]等人在一个Brugada综合征病人中发现了特殊的心电图表现：胸前导联ST段呈上斜形抬高，凸面向上，无明显J波，无右束支阻滞，对目前Brugada综合征诊断标准提出质疑，并提示此病存在遗传不均一性，SCN5A可能不是惟一的致病基因。

　　1.3 家族型房颤(familial atrial fibrillation) 关于家族性房颤致病基因的研究主要来自于1997年Brugada等人的报道，Brugada[26]等人通过研究认为家族性房颤为一种常染色体显性遗传病，是一种罕见的遗传性疾病，将其致病基因定位于染色体10Q22~24区域。该位点的基因目前尚未找到，现仍是研究热点。我国学者陈义汉[27]等在一个中国家系中发现了位于染色体11p15.5的KCNQ1(KVLQT1)为家族性房颤的致病基因，这是中国人发现的第一个心律失常基因。KCNQ1基因的S140G突变使介导Iks的钾通道功能增强，心房肌细胞动作电位和有效不应期缩短，从而易引起和维持房颤。接着，我国学者YANG Y[28]等人对此做了进一步研究，他们评估了28个中国家族性房颤家族，分离筛选了8个钾通道基因，最终确定KCNE2基因的R27C突变为与家族性房颤有关的又一突变，这一基因可能是家族性房颤的潜在易感性基因，同时不能忽视环境因素在发病过程中起到的重要作用。这些发现目前在国际上尚有待进一步讨论，且认为家族性房颤在遗传学上也存在不均一性。

　　1.4 预激综合征(Wolff-Parkinson-White, WPW综合征) WPW心电图呈现预激表现，临床上有心动过速发生，即以短PR间期，QRS宽，R波上升支有粗钝的δ波为特点。1995年，MacRae[29]等研究了三代43人的家族性肥厚性心肌病合并WPW的家系，通过分析，将二者并发的基因定位于染色体7q3D7S688~D7S483间。2001年，Blair[30]等报道了2个家族性肥厚性心肌病家系的PRKAG2(AMP激活蛋白酶γ2调节亚单位的编码基因)发生突变，表明此基因可能与WPW有关。

　　2 获得性心律失常

　　获得性心律失常比较多见，其病因多种多样，包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全等。许多药物包括抗心律失常药，都有致心律失常作用，药物通过阻滞HERG和SEN5A离子通道，阻滞Ikr和使内向钠电流INa降低，Iks发生变异，致心肌细胞动作电位复极延迟，传导阻滞，诱发心律失常[31]。其他原因所致的获得性心律失常大多也是通过改变心脏基因表型，使心肌发生重塑促使心律失常基因表型的表达而导致心律失常的发生。

　　2.1 窦性心律失常(sinus dysrhythmia ) 超极化激动阳离子(Hyperpolarization-activated cation, HCN)通道被认为与心脏起搏点去极化的发生相关。2003年，Andrwas Ludwig[32]等人通过对HCN2通道缺陷鼠的研究得出HCN2亚单位是决定规律心律的膜静息电位的重要通道，它的缺失可导致窦性心律失常。Schulze-Bahr[33]等在一特发性房颤患者中发现HCN4基因的第五个外显子1631delC突变，该基因突变可以导致窦房结功能异常。在对病窦综合征的研究中发现，病窦综合征虽然常发生在患潜在心脏病的患者，尤其是老年人中，但它也可发生在无明显病因的婴儿和儿童中，所以人们估计病窦综合征是先天性的心脏疾患。Benson[34]等人研究发现SCN5A基因变异或功能缺失可使心脏激动性下降，与病窦综合征发病有关。

　　2.2 房性心律失常(atrial dysrhythmia ) 1997年，Brugada[28]等人利用微卫星标记的方法将房颤致病基因定位于10号染色体10q22~q24。2003年，我国学者陈义汉[29]等在一个中国家族性房颤家系中发现了KCNQ1基因。2003年，美国学者Ellinor[35]等在对一个美国房颤家系进行连锁分析时，发现了一个新的房颤位点，位于6号染色体6Q14~16，D6S286~D6S1021间的25cm区域内。房颤的重要离子流基础有L-型钙电流ICa-L,乙酰胆碱敏感性钾电流Ik-Ach和Ito，细胞电生理研究表明在持续性或永久性房颤患者中，电流ICa-L、 Ito和快速激活无失活的延迟整流钾电流IKur显著减小，同时 Ik-Ach电流也下降，但内向整流钾电流Ikl增加[36]。2001年，Kovoor[37]等研究了乙酰胆碱敏感钾电流Ik-Ach在房颤中所起的作用及一种特殊的Ik-Ach拮抗剂的可能的电生理影响，得出结论，激活Ik-Ach能导致房颤的发生，而Ik-Ach失活则能防止其发生，提示Ik-Ach在房颤中起作用。另一种十分罕见的心律失常称为心房静止，其特点是心房的电机械活动停止，其心电图特点是心动过缓，P波缺失和一个窄的形状复杂的逸搏心律，Groenewegen[38]等研究了一个大的心房静止的家系，认为SCN5A基因突变和心房特异的Cx40基因突变协同作用致此疾病。

　　2.3 室性心律失常(ventricular arrhythmias) 有研究发现，电压依赖性钠通道可驱动心脏潜在起搏点的早期除极，在心脏的兴奋和传导中起关键作用，如果心脏钠通道基因SCN5A缺失或丧失功能，会导致各种心律失常，如心律减慢、房室传导阻滞、室颤等。Papadatos[39]等人将大鼠心脏钠通道基因SCN5A断裂后，研究表明，SCN5A断裂缺失可导致在子宫内的纯合子因心室形态形成过程中的严重缺陷而死亡，而杂合子则正常生存。在对SCN5A缺失的和正常的大鼠的单个心室肌细胞应用全细胞膜片钳分析后结果表明，SCN5A缺失鼠可引起房室传导阻滞、心室内传导延迟、心室肌不应期增加及以折返激动为特征的室性心动过速。近年来，在对特发性室性心动过速的研究中，人们发现一种位于1q42~q43基因上的RyR2基因，RyR2基因突变会导致细胞内钙调控异常，引起延迟后除极和触发性室性心律失常[40]。电压依赖性钾通道可控制心脏复极，钾通道基因的变异可致心律失常和先天性长QT综合征而猝死，BarryLondon [41]等人研究表明，在心脏中过分表达KV1.1(延迟整流钾通道基因)N206TAG的转基因鼠可有QT间期延长和室性心动过速，这些鼠的心室肌细胞动作电位延长，缩短快速激动时间，延长了复极时间，故一个经过修整的钾通道基因的过度表达在心脏的兴奋性方面可产生深远的影响。另有研究表明，心肌细胞储钙蛋白基因CASQ2的变异可导致由运动或情绪激动引起的心律失常及猝死。Cyorke[42]等人应用转基因和成人心肌细胞生理技术结合的方法研究了CASQ2的功能及致心律失常的CASQ2变异，发现CASQ2是心肌细胞肌浆网贮存和释放钙离子能力的重要的决定性因素，CASQ2可迅速的诱导Ca2+的贮存和释放，它还可充当活跃的Ca2+缓冲剂以调节肌浆网Ca2+释放通道局部的钙依赖小腔的闭合，如果CASQ2基因变异，Ca2+释放通道从不应期中异常恢复，则可引起室性心律失常。

　　2.4 其他 2002年，李晓飞[43]等人研究了离子通道基因KCNQ1、KCNH2与家族性阵发性房室交界折返性心动过速的关系得出结论，KCNQ1和KCNH2基因以外的基因才是此病的致病基因。前面已叙述了SCN5A突变可导致房室传导阻滞。另外，早在1995年，Brink[44]等人研究一种进行性家族性心脏阻滞，心电图可表现为束支阻滞或完全性心脏阻滞伴宽QRS波，其相关基因定位与染色体19q13.2~13.3。另外很多心脏疾患包括左室肥厚、心律失常等与线粒体DNA变异3243A>G有关。需氧新陈代谢组织其损伤常由线粒体DNA变异引起，Kirsi等人对39位3243A>G的线粒体DNA变异患者进行了临床评估、心电图、超声心动图、Hoter、ApaI限制性片段分析等一系列分析研究表明在3243A>G患者中都存在心脏结构和功能异常现象[45]。人们在研究中还发现，基因NKX2~5(编码心脏同源转录因子)在心脏发生和维持房室结功能上起着重要作用，其变异也与伴有先天性心脏异常如房间隔缺损、室间隔缺损等的房室传导阻滞有关[46]。

　　综上所述，心律失常的发生在遗传学上存在不均一性。不同基因可导致相同类型的心律失常，而携带相同基因相同突变的个体，临床表现可以不一样;同一基因可有数个不同的突变，而有些心律失常的致病基因至今尚未找到，可见心律失常的发生似乎是多种因素作用的结果，相关基因突变本身尚不足以引起心律失常，环境等其他因素也参与其中。心律失常机制的复杂性使心律失常的基因研究面临巨大挑战，但这方面的研究正引起人们极大的兴趣，发展较迅速，且对指导临床有着越来越重要的意义。可以想象，随着研究的深入，更多基因将被发现，获得性心律失常的基因机制也将进一步被阐明，将为指导临床的诊断和治疗提供更为明确有力的线索。

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　　作者简介：张 琪(1980-)，女，在读硕士。

　　通讯作者：杨玉梅(1959-), 女,教授，硕士生导师。

　　包头医学院心血管研究室，内蒙古 包头 014010