脑利钠肽的临床研究进展

　　作者：王爱亮综述，秦晓同审校 作者单位：南通大学附属医院心血管内科， 南通 226001

　　【关键词】 脑利尿钠肽; 高血压病; 心力衰竭

　　脑利尿钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)，又称B型利钠肽，是利尿钠肽家族中的一员。这个家族还包括心房利尿钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、C型利钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)及树眼镜蛇利尿钠肽(dendroaspis natriuretic peptide,DNP)。BNP首先是从猪脑分离出来，实际上它主要来源于心室。心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件。BNP 是一个由32 个氨基酸残基构成的多肽类神经激素，分子量为3.5kDa。其氨基端第7 位和第23 位氨基酸残基(均为半胱氨酸) 通过二硫键形成1个环型结构，此即为BNP 的功能域。BNP 通过此构象与其相应的受体结合,在诸多病理生理过程中发挥作用。本文就目前关于BNP在心血管疾病及其它系统疾病诊断与治疗方面的研究进展综述如下。

　　1 疾病的诊断

　　1.1 高血压病 在原发性高血压患者，血浆BNP水平增高，且较ANP变化出现早，升高幅度大，与心功能分级正相关。由于BNP具有舒张血管和降低血压作用，因此，血压升高时BNP的升高是机体的一种代偿反应。陈协兴等[1]研究发现高血压病合并左心室功能障碍的患者血清BNP水平显著升高而且与心功能分级呈正相关。

　　1.2 对舒张性心功能不全和左心室肥厚(LVH)的辅助诊断 左室肥厚是心血管病意外事件致病率和致死率的有力预测因子，因此，检测左室肥厚具有积极的临床应用价值。Betteneourt等[2]研究显示除收缩性心力衰竭外，BNP也较能准确诊断单纯舒张性心功能不全。Waku等[3]对818例办公室人员作血浆BNP检测和超声心动图等检查，发现BNP检测有助于单纯左心室舒张功能不全以及无症状性心衰的诊断。较为直接地反映患者的病情。通过对血浆BNP水平的检测，预测左室舒张功能的异常。赵振梅等[4]研究结果发现高血压病患者的BNP水平明显高于对照组，并发左心室肥厚明显高于非LVH患者，提示测定BNP还可能有助于鉴别并发LVH的高血压病患者。

　　1.3 对心室电生理改变的诊断作用 心肌组织的急性或慢性扩张都会引起心脏电生理性质的急性或慢性的改变，这种改变是通过激活了机械敏感离子通道和伸展活性离子通道。心室的扩张增加了心肌细胞的不应性，降低了心肌的传导性，触发了心室异位搏动和后除极。这种被称为电机械反馈的现象导致了心律失常的发生和心原性猝死，特别是心脏功能受损和心室充盈压升高的患者会出现各种各样的电生理异常，其BNP水平升高。有研究发现BNP可能是一个间接心室电重构的标记，这种电重构会导致受累心肌心律失常的发生。

　　1.4 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的诊断 BNP可能参与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep aprvoea hypopnea syndrome, OSAHS)患者血压的调节，Lainchbury等[5]的研究发现，OSAHS患者从睡眠开始(22∶00)到次日清晨(6∶00)血浆BNP浓度是升高的，在睡眠后期(2∶00～6∶00)，升高的血浆BNP水平与血压的升高显著相关。研究者发现，OSAHS患者无论有无高血压，血浆BNP水平均明显升高，其升高的水平与呼吸紊乱指数(AHI)及SaO2<90%占总睡眠时间的百分比呈正相关，说明BNP可能参与了OSAHS的病理生理过程，并反映OSAHS的严重程度。血浆BNP检测对于OSAHS合并高血压患者的诊断和指导治疗仍具有重要的意义。

　　1.5 对心原性晕厥的诊断 晕厥事件发生原因有时很难诊断，通常分为心原性，反射性，神经原性，特发性这几个方面。心脏功能异常的患者可以根据BNP异常增高来鉴别。Tanimoto等[6]测定了被医院确诊为晕厥的118例患者清晨血浆BNP水平，对晕厥病因的诊断是根据美国医师学会推荐的诊断标准。其中52%的患者晕厥是心原性的，25%的晕厥是不明原因的。与其他类型相比较，BNP在心原性晕厥的患者显著增高(118±42 pg /ml)，增高最显著的是具有器质性心脏病的患者，其次是快速性心律失常的患者，再次是缓慢性心律失常的患者。相对与标准值40 pg/ml，BNP诊断心原性晕厥的敏感性和特异性分别为82%和92%。Tanimoto得出结论，心原性晕厥患的BNP水平一般> 40 pg/ml，心电图和心脏超声有助于鉴别心脏病的类型。而原因未知的患者中，有一部分BNP水平也增高，有可能这些患者属于心原性晕厥，但是心脏病类型尚不能用心电图和心脏超声诊断。

　　2 鉴别诊断

　　检测BNP 有助于鉴别诊断原发性肺病与心力衰竭导致的急性呼吸困难。Silverberg等[7]研究表明原发性肺病导致的急性呼吸困难患者BNP 浓度正常,而心力衰竭导致的急性呼吸困难患者BNP 浓度明显高于正常。

　　3 预 后

　　3.1 判断心力衰竭(heart failure,HF)的预后 HF是所有不同种类心脏病的主要并发症，HF患者的存活率下降，占心血管病死亡总数的很大部分。HF患者有神经内分泌系统的激活现象，血浆去甲肾上腺素、肾素、加压素和内皮素水平与存活率之间呈明显的反比关系，这些物质的浓度反映循环功能基础损害的严重性。Simon等[8]对86例HF患者及健康对照组进行BNP检测及LVEF测定，发现HF患者的BNP较健康对照组均有明显升高，该研究提示血浆BNP浓度高低与HF程度有关，但并非BNP浓度最高的患者死亡可能性最大，这些死亡患者的BNP浓度虽然也明显高于正常，但较存活患者相对较低，这一结果与Waynel等[9]对4O例NYHA分级为Ⅲ、Ⅳ级患者的短期病死率研究相似。这一矛盾结果可能反映了在进行性恶化的HF患者中，其神经内分泌系统不能提供足够的神经激素水平来维持血液动力学的需求，而导致BNP的合成和分泌减少，加快了降解和清除率。所以需要提醒的是，虽然血浆BNP浓度随着心衰程度的加重而升高，但在一些严重终末期心衰患者，相对较低的血浆BNP浓度并不代表病情好转或平稳，相反提示低神经激素水平，可导致病情恶化。

　　3.2 判断急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)的预后 ACS患者的血BNP水平较左室舒张功能不全患者明显升高，而LVEF值明显降低，表明ACS患者BNP水平升高与心肌缺血和左室功能不全有关。Omland等[10]对ACS进行了一个大规模的临床试验，在随访51个月里发现N-BNP在ACS后生存的患者中水平明显低于死亡的患者，提示N-BNP是一个可以预测长期死亡的指标，且优于临床常用指标如Killip分级、年龄和LVEF值。我国学者林杰等[11]证实了血浆BNP在AMI后发生左心室重构患者中显著升高，并与左心室重构的程度密切相关。Delemos 等[12]在对ACS患者的多元分析研究中发现，BNP是导致ACS后死亡的独立危险因素，与年龄、肾功能、心衰程度、ST 段改变、TNI和CRP水平无关，ACS危险度的评估中BNP比其他因素更确切。

　　3.3 评估糖尿病(diabetes mellitus,DM)患者心脏功能 在DM人群中动脉粥样硬化的患病率明显高于非DM人群，对其进行早期干预可以有效减少心血管事件发生率。BNP作为潜在的标志物可以帮助筛选DM患者中早期存在的心脏功能不全的患者。Yano等发现有微量蛋白尿的DM患者BNP浓度明显高于无微量蛋白尿者，血糖急剧升高可以使ANP相应升高，故不能用于心功能的检测，而BNP不受这种变化的影响。BNP对有微量蛋白尿的DM患者进一步的心脏功能评估有潜在价值。

　　4 治 疗

　　基因重组人脑钠肽(recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)已用于心力衰竭(CHF)的治疗，效果良好。其机制为rhBNP在一定程度上能拮抗肾上腺素、肾素-血管紧张素-醛固酮和内皮素系统活性，松弛血管平滑肌细胞而扩张外周动静脉血管，增加钠排泄而利钠利尿，减轻心脏前后负荷，有益于CHF病情缓解。VMAC试验[13]结果表明，rhBNP能较硝酸甘油更有效地改善急性失代偿性CHF患者的血液动力学异常和临床症状，并且不良反应少。2001年8月美国FDA批准了Scios公司生产的奈西利肽(Nesiritide)上市，随后发表的FUSIONI试验观察非住院急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者长期接受奈西利肽治疗的安全性和有效性，结果显示，奈西利肽用于ADHF患者的长期治疗有较好的安全性和耐受性[14]。李世强等[15]对比静脉rhBNP与硝酸甘油(NIT)对急性心肌梗死(AMI)伴CHF患者急性血流动力学效应及安全性，结果显示：对AMI伴CHF的患者静脉注射rhBNP较NIT有更好的急性血流动力学效应和临床效果，且安全可行。此外，Hill研究[16]发现心脏移植术前的严重失代偿性CHF，在给予最大剂量的多巴酚丁胺、米力农、硝普钠无效时，使用rhBNP收到了良好的效果。2004年关于BNP诊断、预后、筛查、检测和治疗的专家组认为，rhBNP用于心力衰竭治疗有较好的效益/风险比，是治疗失代偿性心力衰竭的有效药物。2005年9月公布的SIRIUS研究表明，与安慰剂比较，所有不同剂量的合成尿钠肽(ularitide)均能明显改善呼吸困难评分，降低肺毛细血管压，在两个高剂量组效果更显著，3天观察期间，肾功能保持良好。

　　5 　 展 望

　　BNP 与血流动力学改变之间的关系正在得到广泛的认识,BNP 血浆浓度与心功能状态密切相关,正常BNP 浓度可以在很大程度上否定存在心功能受损。研究已经明,BNP 同ANP 一样可以用于诊断多种疾病引起的左室功能不全，而且更简便、有效。但是，由于不同实验室条件不同，采取的测定方法和研究方法不尽相同，所得的正常值均有差别，还需进一步完善。而且要注意BNP 不是特异性的诊断工具，因为升高的血浆BNP 浓度并不一定由心衰引起，某些心脏病、肾衰、肝硬化等也可使血浆BNP 浓度升高。在收缩功能正常而舒张功能受损的患者,血浆BNP 水平亦会升高且与程度呈正相关,主要是左室舒张末压升高引起室壁张力增高所致。BNP已从一项科研工具转为临床实用方法，BNP会被用来确认心衰的临床诊断以及对心脏功能状态进行评估，将被用来判断预后以决定是否要进行进一步治疗。临床医生可以用BNP来监控心衰患者，从而及时调整治疗措施。尽管受到一定限制,但BNP 对于心功能的诊断、预后及治疗已展示了良好前景。

　　【参考文献】

　　[1] 陈协兴，洪华山，郑关毅，等. 原发性高血压患者左心室功能障碍与血清脑利钠肽水平的研究[J]. 高血压杂志，2003，11(6)：543-545.

　　[2] Bettencourt P，Ferreira A，Dias P，et a1.Evaluation of brain natriureticpeptide in the diagnosis of heart failure[J]. Cardiology，2000，93(1):19-25.

　　[3] Waku S，Lida N，Ishihara T.Significance of brain naturefic pepfide measurement as a diagnostic indicator of cardiac function[J]. Methods Inf Med，2000，39(3)：249-253.

　　[4] 赵振梅，江 珊，吴岩松,等. 原发性高血压患者及左室肥厚对血浆NT-proBNP浓度的影响[J]. 中国误诊学杂志，2006，6(7)：1218-1219.

　　[5] Lainchbury JG, Campbell E, Frampton CM, et al. Brain natriuretic peptide and N-terminal brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart failure in patients with acute shortness of breath[J]. Am Coll Cardiol， 2003, 42(4):728-735.

　　[6] Tanimoto K, Yukiiri K, Mizushige K, et al. Usefulness of brain natriuretic peptide as a marker for separating cardiac and noncardiac causes of syncope[J]. Am Cardiol， 2004,93(2):228-302.

　　[7] Silverberg DS,Oksenberg A.Are sleep-related breathing disorders important contributing factors to the production of essential hypertension?[J] Curt Hypertens Rep，2001，3(3)：209-215.

　　[8] Williams SG, Ng LL, O'Brien R. Is plasma N-BNP a good indicator the functional reserve of failing hearts[J]. The European Journal of Heart Failure，2004，6(7)：891-900.

　　[9] Waynel Miller，John C Burnett，Karen A，et al.Lower rather than higher levels of BNP predict short term motality in end.stage heart failure patients treated with nesiritide[J]. Am J Cardiol，2005，96(6)：837-841.

　　[10] Ornland T，Person A，Ng L，et a1.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide and long term mortality in acute coronary syndromes[J]. Circulation，2002，106(23)：2913-2918.

　　[11] 林 杰，白小涓，李庭富，等. 急性心肌梗死患者血浆脑钠素评价在左心室重构的临床研究[J].中国循环杂志，2000，15(5)：271～273.

　　[12] Delemos JA，Morrow DA，Bendey JH，et a1.The prognostic value of B-type natrinretic peptide in patients with acute coronary syndromes [J]. New Engl Med，2001，345：1014-1021.

　　[13] Publication Committee for the VMAC Investigators.Intravenous nesiritide vs nitroglycerin for treatment of decompensated congestive heart failure:a randomized controlled trial[J]. JAMA，2002,287(12):1531-1540.

　　[14] Yancy CW,Saltzberg MT，Berkowitz RL,et al.Safety and feasibility of using serial infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial)[J]. Am J Cardiol,2004,94(5): 595-601.

　　[15] 李世强，傅向华，刘 君，等. 静脉注射重组人脑利钠肽对急性心肌梗死伴心力衰竭患者的急性血流动力学效应的研究[J]. 中华心血管病杂志，2006，34(1)：23-27.

　　[16] Hill JA,Hsu K,Pauly DF,et al.Sustained use of nesiritide to aid in bridging to heart transplant[J]. Clin Cardiol,2003,26(5):211-214.