慢性心力衰竭与血浆一氧化氮、内皮素及前列环素动态变化的关系

　　作者：李香 金哲 崔瑛 沈铁宽 作者单位：延边大学医学院附属医院心内科，吉林 延吉 133000

　　【关键词】 慢性心力衰竭 一氧化氮 内皮素 前列环素

　　近年研究证明，循环内分泌和心脏血管组织的自分泌、旁分泌激活参与了心力衰竭的病理生理过程。其中一氧化氮(NO)、内皮素(ET)和前列环素(PGI2)在心力衰竭的发生发展中起着重要作用。本文旨在研究慢性心力衰竭(CHF)患者血浆NO、ET和PGI2 含量的变化，进一步揭示其在CHF病理生理过程中的意义。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　CHF组：45例，男30例，女15例，年龄28～76(平均58±16)岁，其中冠心病20例，高血压心脏病9例，风湿性心脏瓣膜病9例，扩张型心肌病7例。根据NYHA心功能分级标准，心功能Ⅱ级9例，心功能Ⅲ级21例，心功能Ⅳ级15例。除1例尿素氮(17 mmol/L)、肌酐(218.2 μmol/L)，1例胆固醇(9.4 mmol/L)增高外，其余患者尿素氮，肌酐，胆固醇，甘油三酯，血K+,Na+,Cl-均在正常范围。治疗上给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，利尿剂(口服3 d，停2 d)和洋地黄制剂(口服5 d，停2 d)，疗程为21 d。对照组20例，男15例，女5例，年龄22～60(平均40±16)岁，均系来院健康体检人员。

　　1.2 指标测定方法

　　1.2.1 NO测定

　　试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供。比色仪用中国厦门分析仪器厂722光栅分光光度计。利用化学比色法测定NO的代谢产物硝酸盐和亚硝酸盐(NO-3，NO-2)的水平以间接测定体内NO水平。测算公式为NO-3，NO-2(μmol/L)=(样品管吸光度-空白管吸光度)/(标准管吸光度-空白管吸光度)×100(按试剂盒说明书)。对照组和CHF组治疗前及治疗后21 d晨取空腹静脉血2 ml，立即于4℃ 3 000 r/min离心10 min，分离血浆贮存于-40℃冰箱后测定。

　　1.2.2 ET测定

　　试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所供应。用RIA法测定。晨取空腹静脉血2 ml置于-40℃冰箱后测定。批内系数为<10%，批间系数为<15%。

　　1.2.3 PGI2测定

　　试剂盒由解放军总医院东亚免疫技术研究所提供。用特异性RIA法测定PGI2的稳定代谢产物6酮前列腺素F1α(6ketoPGF1α),以间接测定PGI2。采静脉血2 ml置于含有消心痛EDTANa2液的试管中混匀，立即于4℃ 3 500 r/min离心15 min，分离血浆，贮存于40℃冰箱后测定。批内系数为<3.5%，批间系数为<10%。γ放射免疫计数器为西安产FJ2008P型。存于-40℃冰箱后测定。批内系数为<10%，批间系数为<15%。

　　1.3 统计学方法

　　数据以x±s表示，采用t检验及直线相关分析。

　　2 结 果

　　2.1 两组NO、ET及PGI2浓度的变化

　　CHF组血浆NO、ET较对照组明显升高(P<0.01)，而PGI2则明显下降(P<0.01)。见表1。表1 两组血资料NO、ET、PGI2浓度的比较(略)

　　2.2 CHF组不同级别检测指标变化

　　治疗前随着心功能不全的加重，NO和ET浓度明显升高，PGI2浓度明显下降(P<0.01)。提示心衰越重NO和ET浓度越高，PGI2浓度越低。见表2。表2 各级心功能患者血浆NO、ET、PGI2浓度的比较(略)

　　2.3 CHF组治疗后检测指标变化

　　治疗后血浆NO和ET较治疗前明显下降(P<0.01)，而PGI2则明显升高(P<0.01)。见表3。表3 CHF组治疗前后资料NO、ET、PGI2浓度的比较(略)

　　3 讨 论

　　Zeiher〔1〕等认为，CHF时由于血管内皮细胞功能障碍，干扰内皮细胞的NOS稳定性，内皮依赖型内源性NO的生成和释放减少。衰竭心肌组织微循环和冠脉的NO释放量也明显减少，使局部肾素血管紧张素系统活性增加，失去冠脉舒缩的自动调节，引起冠脉异常收缩，减少冠脉血流量。NO减少又使舒血管效应减低，体循环阻力和肺循环阻力增高，加重CHF。此时经内源性和外源性提高NO水平，可降低体循环和肺循环阻力，增加动脉氧合，改善通气灌注比率，增加心输出量而改善心功能。本研究表明，CHF患者的NO水平高于正常对照组，且随着心衰程度的加重更明显升高，提示CHF时NO减少或增加可能是CHF不同程度的代偿反应。心衰轻时NO的减少可增加血管收缩力，增加局部血流量。此时NO增加可减轻血管阻力，增加血流量。CHF时NO的适当减少或增加可能是代偿机制的表现，而过少或过多可能是导致失代偿而加重CHF。过多的NO 使血管过度扩张，血压下降，又因细胞毒性作用使血管内皮细胞和心肌细胞更受损伤，心肌收缩力减弱，促进心肌扩张，加重CHF〔2〕。本研究提示，NO含量和心衰严重程度正相关，NO一定程度上反映心衰程度，因此，NO可以作为判断CHF程度的一项辅助指标。

　　ET是主要由血管内皮细胞合成的强效收缩肽。作用于血管平滑肌细胞，调节血管张力和血流，起循环激素作用。当血液动力学障碍心输出量降低，缺血，缺氧时血管内皮细胞受损使ET分泌增加，而且肺淤血，肾血流量减少时，ET清除率降低，因此，CHF时血浆ET水平增高〔3〕。ET升高在心衰早期对机体是有益的代偿机制，因为ET的缩血管效应使外周阻力增加而维持一定的灌注压，保证重要器官的血液供应〔4〕。过量的ET增加体循环和肺循环阻力及冠状动脉阻力，使该血管分布组织的血流量明显减少，使心肌收缩力降低，心输出量减少，还刺激心肌细胞和血管内皮细胞的有丝分裂，使细胞增生，肥大，导致血管及心脏重构。过量的ET干预心肌细胞的乳酸代谢，抑制细胞膜的乳酸转运，增加细胞内乳酸浓度，抑制心脏活动，加重CHF。因此ET可作为判断CHF程度的一项辅助指标。

　　PGI2由血管内皮细胞、心、肝、肾和血小板释放的PGH2经前列环素合成酶的催化而合成，其半衰期为2～3 min，降解为稳定而活性低的6ketoPGF1α。PGI2对血管的平滑肌有显著抑制作用而扩张血管(包括冠状动脉)，作为内源性舒血管因子，参与血管舒缩调节〔6〕。它降低周围血管阻力，使左室充盈压降低，心排血量增加，心搏做功提高，左室耗氧量减少。PGI2又抑制血小板聚集和已聚集的血小板解聚。当动脉内皮细胞受损时，内皮细胞PGI2合成酶减少而PGI2合成减少，影响心血管功能调节。本研究中CHF患者的PGI2水平低于正常对照组，且随着心衰程度的加重更明显减低。随着心衰程度的加重，血浆6ketoPGF1α水平逐渐增高，随着强心利尿治疗心衰纠正时6ketoPGF1α也降低，并认为CHF时血栓素B2(TXB2)与6ketoPGF1α并行增加，但TXB2占优势，使外周阻力增大，心脏收缩时后负荷增加而加重心衰。CHF时PGI2增高或减低不一致的原因，需待进一步研究。本文提示，NO，ET，PGI2参与了CHF的病理生理过程。CHF时NO与ET、PGI2之间存在着相互制约的关系，ET增加使NO合成增加，PGI2合成减少，而NO又抑制ET合成。因此本研究认为NO和ET增加及PGI2减少可能既是CHF代偿机制，又是CHF恶化的重要因素之一。

　　【参考文献】

　　1 Zeiher AM，Fisslthaler B，SchrayUtz B,et al.Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoattractant protein 1 in cultured human endothelial cells〔J〕.Circ Res,1995;76(6):9806.

　　2 Marin J，Rodriguez MA.Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions〔J〕.Pharmacol Ther，1997;75(2):11134.

　　3 Parker JD，Thiessen JJ.Increased endothelin1 production with chronic heart failure〔J〕.Int J Cardiol，2004;93(1):638.

　　4 Ledoux J，Gee DM，Leblanc N.Increased peripheral resistance in heart failure new evidence suggests an alteration in vascular smooth muscle function〔J〕.Br J Pharmacol，2003;139(7):12458.

　　5 Spinarova L，Vasku A，Goldbergova M，et al.Big endothelin in chronic heart failure：marker of disease severity or genetic determination〔J〕?Int J Cardiol，2004;93:638.

　　6 Naruse K，Shimizu K，Muramatsu M.Longterm inhibition of NO synthesis promotes atherosclerosis in the hypercholesterolemic rabbit thoracic aorta.PGH2 does not contribute to impaired endothelium dependent relaxation〔J〕.Arterioscler Thromb，1994;14(5):74652.