风湿性心脏瓣膜病发生房颤的机制探讨

　　作者：张超综述汤宝鹏审校 作者单位：(新疆医科大学第五附属医院老年病/高血压科， 第一附属医院心脏中心, 新疆乌鲁木齐830011)

　　【关键词】 风湿性心脏瓣膜病

　　心房纤颤(简称房颤)是临床最常见的心律失常之一，其最严重的临床表现是血栓栓塞及心功能恶化。在风湿性心脏瓣膜病中房颤的发生率可达40%～50%，二尖瓣病高于主动脉瓣病，二尖瓣关闭不全高于二尖瓣狭窄[1]。关于房颤发生的机制涉及的两个主要问题是发生房颤的基质和诱发房颤的因素(触发因素)。目前较广泛接受的学说是Moe等提出的多个子波折返激动假设和Scherf等的异位局灶自律性增强假设。房颤患者心房肌的不应性离散和传导速度离散增加是与房颤的发生和持续有关的重要因素[2]。心房组织的结构性和/或功能性改变可能是房颤患者心房不应性离散和传导延缓的重要基础原因。器质性心脏病的患者,心房组织的结构性原因(如纤维化)和功能性原因(不应性离散和不均一的复极化),导致心房内有多条折返径路存在,在多条大小不等、方向互异的心房内折返径路上产生折返激动,便可能形成房颤。这是可能发生房颤的心房电生理基质。Harada等[3]研究表明，多数二尖瓣疾病合并慢性房颤的患者可能存在左房折返或异位兴奋灶。进一步研究显示，房颤的电激动起源于左房，特别在肺静脉附近。这些异位局灶可以快速发放冲动引起单个或成对(串)房性早搏，诱发房颤。以上两个方面就构成了二者互不可少的多条折返径路的心房基质和异位局灶房性早搏的触发因素。本文详细从以下4个方面对风湿性心脏瓣膜病(简称风心病)房颤的发生机制作一综述。

　　1心房纤维化

　　心房纤维化是房颤发生的病理基础之一。持续性房颤患者和伴有器质性心脏病的房颤动物模型中均存在显著的心房间质纤维化。房颤的发生随心房纤维化程度的增加而增加，表明持续性房颤的维持和难以转复与心房间质纤维化有关。心脏由心肌细胞为主的各种细胞和细胞外基质组成。胶原是最主要的细胞外基质蛋白，正常的心瓣膜组织及心肌间质主要存在Ⅰ型、Ⅲ型胶原，并以纤维形式分布于瓣膜和腱索结缔组织及心肌间质中。瓣膜胶原与心脏胶原基质相互连接成一个连续的网状结构(心脏胶原网)，它对维护心脏结构和功能的完整性起着十分重要的作用。风湿性心脏瓣膜病变除瓣膜受损外，同时伴有不同程度的心肌损害，如瓣叶广泛胶原纤维增生、增粗、排列紊乱，使之基本结构消失，瓣叶粘连，腱索粘连融合、心肌间质广泛纤维化，这些改变均始于瓣膜炎症。闭锁缘表面内皮变性、坏死、脱落，局部形成赘生物，瓣膜及心肌间质水肿，变性，纤维素样坏死，形成风湿小体。此后血栓机化，风湿小体纤维化，使得上述间质胶原组织逐渐增多。炎症反应可促使胶原增多，胶原代谢增强。心肌纤维化主要表现为间质中胶原沉积增多，各型胶原比例失调和排列紊乱。胶原的异常合成和增生,可致心脏胶原网架改建,Ⅰ/Ⅲ型胶原比例失调,心肌细胞间被隔离,心肌细胞排列错乱,力的传导障碍。胶原增生还可形成小血管狭窄、堵塞、瓣膜和心肌供血遭到破坏,更进一步加重瓣膜及心肌纤维化、硬化与畸形,并加重心脏和瓣膜功能障碍。以上改变干扰了兴奋/冲动的传导，产生局部传导异常，诱发房颤。微观上的锯齿形传导环路的形成或组织中不连续的分支结构可产生宏观上的局部传导速度减慢。间质纤维化能引起不连续的冲动传导以及传导的空间分布离散，从而构成折返的病变基础。风湿性心脏瓣膜病房颤发生与心房纤维化之间的关系目前尚不十分清楚。国内外对其研究多集中于分子基因水平角度。房颤患者心房组织中MMP2/TIMP2转录水平调控失衡引起的Ⅰ型胶原分子重构,可能是房颤时心房纤维化的分子机制之一,与房颤的发生和维持有关。Xu等[4]与柯丹等[5]在蛋白表达水平上的研究表明，风心病房颤患者心房纤维化可能与Ⅰ型胶原基因转录水平增加有关。而上述改变通过增加心房传导的不均一性造成房颤持续,可能就是心房电生理重构的部分基质。心肌局部肾素血管紧张素系统的主要作用因子血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及心房组织细胞外信号调节激酶(ERK)与心房纤维化存在一定的关系。Goette等[6]、王祥等[7]的研究均提示心房间质ERK途径的激活参与了风心病二尖瓣病变的房颤患者的心房纤维化。心房组织内MEKERK途径的激活是房颤心房纤维化的机制之一。而心房AngⅡ局部增高可能是ERK途径激活的始动因素，但风心房颤患者心房组织的AngⅡ含量增高的机制目前还不很清楚。Goette等[6]认为心房的容积增大和压力升高使心房过度伸张,由此而诱发血管紧张素转化酶表达增多，心房局部的AngⅡ含量也相应增高。即房颤患者心房间质ERK途径激活可能与心房负荷密切相关。在风湿性心脏病心房超负荷的情况下,ERK途径激活可能发生在房颤之前或房颤时,并在房颤过程中持续存在。激活的ERK途径通过刺激心房间质纤维增生,使心房具有形成多个折返激动的异常基质,从而参与了房颤的发生和发展。炎症反应可能是风湿性心脏瓣膜病慢性房颤发生和维持的机制之一。近期Cheruku等[8]和Dernellis等[9]进行的临床研究显示,非甾体类和甾体类抗炎药物显著降低房颤发生率,推测其机制可能与抑制心房肌的炎症反应有关。Morello等[10]发现,房颤患者的C反应蛋白(CRP)或白细胞介素6(IL6)水平高于窦性心律患者,不能转复为窦性心律的房颤患者,其CRP水平显著高于可转复为窦性心律的房颤患者或窦性心律患者。免疫组织化学发现,慢性房颤患者心房组织有白细胞介素1(IL1)和肿瘤坏死因子α(TNFα)表达,而且表达程度显著高于窦性心律患者。TNFα可诱导结缔组织生长因子表达,从而诱导心肌间质纤维化,导致心房结构重构。纤维化组织的电传导不均一性有利于形成大折返环,从而诱发或维持房颤。

　　2心房肌细胞超微结构异常

　　风心病房颤患者心房肌超微结构改变可能是导致风心病患者房颤持续的重要病理基础。房颤时心肌细胞超微结构改变的一个显著特征是对心肌代谢有重要影响的线粒体发生了病理性改变。Morello等[10]研究发现，慢性房颤患者线粒体形态变小、变长,线粒体嵴膜的面积减少,嵴断裂或缺失,可严重影响线粒体内呼吸及氧化磷酸化能力,使外膜通透性改变,无氧酵解过程导致乳酸生成增加,三磷酸腺苷(ATP)生成减少,直接导致心肌细胞能量代谢水平的严重紊乱,影响心肌收缩、传导等功能。明显的肌纤维排列紊乱使心肌电传导不平衡，形成易折返的病理基础。另外,房颤心肌还出现心肌细胞闰盘扭曲,不连续,呈波纹状改变。闰盘作为相邻心肌细胞间的低电阻通路,在加速兴奋冲动的传播中起重要作用,其形态异常提示心肌细胞动作电位的传递及收缩功能障碍,使细胞间兴奋传导受阻,易出现“折返”而促进房颤的发生和持续。

　　3缝隙连接

　　缝隙连接是连接相邻细胞的一簇跨膜离子通道,通过这些低阻抗的通道传播冲动使心肌细胞收缩，是承载细胞间电冲动传导的结构基础。近年Dupont等[11] 、Polontchouk等[12]研究表明，慢性房颤患者的缝隙连接Cx40、Cx43都有明显增高,以Cx40为主。贾玉和等[13]研究发现人类风心病慢性房颤时缝隙连接蛋白Cx43和Cx40的mRNA表达量和蛋白量均未发生显著改变,但40蛋白的空间分布发生了显著变化,端端连接明显增多,侧侧连接显著减少,提示房颤时Cx40通道发生了空间排列上的重构,可能参与了房颤的维持。因缝隙连接的重新分布和密度改变会导致相应的传导速度和各向异性传导发生变化,心房组织的Cx40表达增高和变化可导致局灶区域传导阻滞或离散,这与房颤的发生和持续之间可能存在一定的关系。

　　4心房电重构

　　近年来国外陆续有摘要报道房颤或心房快速电刺激可导致心房肌动作电位时限(APD)及其有效不应期(ERP)缩短，将这种现象定义为心房电重构。Wijffels等[14]在对山羊房颤引发房颤的研究中发现：电刺激诱发房颤，持续时间越长，就越难自行转复。Wijffels等较完善地运用电重构理论以及多子波折返理论解释了其中的机制。根据Janse[15]提出的多子波理论:即房颤的发生并维持是由于多个子波共存于心房所致。这些子波围绕着处于不应期的肌束或肌小岛激动,并随着它们及自身不应期的变化而改变传导路径与行进程度。每一个子波在播散过程中都可能消失、分裂、抑或与邻近的子波融合,从而使整个心房的激动与收缩处于紊乱状态,房颤便由此而产生。而房颤的维持与子波的数目有关。即在持续性房颤中,平均子波数目最低不能低于4～6个,否则房颤将自行终止。而心房中子波的存在数目除与心房大小有关外,尚与子波的波长有关。波长越长,则子波数越少,反之亦然。Wiener及Rosenblueth等将子波波长定义为子波在不应期内播散的距离(即:波长=传导速度×心房有效不应期AERP)。由此可见，AERP的缩短和(或)传导速度的减慢都能使波长缩短,从而增加心房内子波数目,促使房颤的发生与持续。心房电重构正是起了这样的作用。而且由于伴AERP频率适应的异常,即便人为终止持续时间较长的房颤,AERP也可能会因窦性心律的重建而进一步缩短,房颤便更易复发。由此不难看出:电重构有增加房颤诱发率,提高房颤的稳定性,减少房颤自行终止机率作用。心房电重构的内在机制尚不甚清楚,研究多提示其发生可能与Ca2+和K+的电流变化有关。Goette等[16]的研究提示了电重构的发生与细胞内Ca2+浓度有关。Grammer等[17]发现心房电重构发生后,L型Ca2+通道mRNA的表达明显降低。而对K+的通道的研究相对较少，现已发现心房电重构发生后，部分K+通道的mRNA的表达有变化。根据目前研究，心房电重构的发生机制可能为：心房肌的快速激动,导致Ca2+电流的上调反应,Ca2+内流增加。若激动时间延长,则细胞内将出现高Ca2+负荷，进而反馈抑制L型Ca2+通道,促使Ca2+内流减少,动作电位平台期随之缩短,从而导致APD及AERP的缩短。另外,细胞内高Ca2+负荷可能也会影响K+离子通道以及Cl-离子通道,从而促进复极的加速。综上所述，风湿性心脏瓣膜病有其特殊的病因学特点，其房颤发生的机制亦与其他类型的房颤有所区别。因此，风湿性心脏瓣膜病房颤发生的机制研究就显得尤为重要，随着研究的深入发展，我们必将寻求到治疗风湿性心脏瓣膜病合并房颤的更有效的方法。

　　【参考文献】

　　[1]Kaplan JA. Cardiac anesthesia[M]. 4 th ed. Philadelphia: WB Saunders,1999.766.

　　[2]Yue L, Feng J, Gaspo R, et al. Ionic remodeling under lying action potential changes in acanine model of atrial fibrillation[J]. Circ Res,1997,81:512525.

　　[3]Harada A, Sassaki K, Fukushima T, et al. Atrial activation during chronic atrial fibrillation in patients with isolated mitral valve disease[J].Ann Thorac Surg,1999,61:104112.

　　[4]Xu J, Cui G, Esmailian F, et al. Atrial extra cellular matrix remodeling and the maintenance of atrial fibrillation[J]. Circulation, 2004,109:363368.

　　[5]柯丹,许春萱,林亚洲,等.心房颤动患者心房纤维化分子基础的临床研究[J].中华心血管杂志,2005,33(5):459463.

　　[6]Goette A, Staack T, Rocken C, et al. Increased expression of extracellular during atrial fibrillation [J]. J Am Coll Cardiol,2000,35:1669.

　　[7]王祥,戴友平,扬杪,等. 心房颤动心房组织内细胞外信号调节激酶和血管紧张素转化酶表达的研究[J]. 中华心血管病杂志,2004,32(3):207210.

　　[8]Cheruku KK, Ghani A, Ahmad F,et al. Efficacy of nonsteroidal anti inflammatory medicationsfor prevention of atrial fibrillation following coronary artery bypass surgery[J]. Prev Cardiol,2004,7:1116.

　　[9]Dernellis JM, Paneratou MP. Relationship between C reactive protein concentrations during glucocorticoid the rapy and recurrent atrial fibrillation[J]. Eur Heart,2004,25:11001107.

　　[10]Morello CA, Klelin GJ, Jones DL, et al. Chronic rapid pacing struc tural, functional and eletrophysological characteristics of a new model of sustained atrial fibrillation[J].Circulation,1995,91:1588.

　　[11]Dupont E, Yushien K, Stephen R, et al. The gap junctional protein connexin40 is elevated in patient susceptible to postoperative atrial fibrillation[J]. Circulation,2001,103:842849.

　　[12]Polontchouk L,Haefliger JA,Ebelt B,et al.Effects of chron ic atrial fibrillation on gap junction distribution in human and rat atria[J]. J Am Coll Cardiol,2001,38:883891.

　　[13]贾玉和,张澍,王方正,等. 瓣膜病慢性心房颤动心房肌缝隙连接CX43和CX40的重构[J]. 中华心律失常学杂志,2004,8(4):223227.

　　[14]Wijffels MC, Kirchhof CJ, Dorland R, et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation:a study in awake chronically instrumented goats[J].Circulation,1995,92(7):1954.

　　[15]Janse MJ. Mechanism of atrial fibrillation[A]. In: Zipes DP, Jalife J, eds. Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside[C]. Phiadelphia: WB Saunders CO, 2000:476482.

　　[16]Goette A, Honeycutt C, Langberg JJ. Electrical remodeling in atrial fibrillation:Time course and mechanisms[J]. Circulation,1996,94:29682974.

　　[17]Grammer JB, Zeng X, Bosch RF, et al. Atrial Ltype Ca2+channel, betaadrenorecptor, and 5hydroxytryptam ine type 4 receptor mRNAs in human atrial fibrillation[J]. Basic Res Cardiol,2001,96(1):8290.