序贯化疗在泌尿道移行细胞癌中的应用探索

　　　作者：蔡文杰 辛培玲 作者单位：泉州市第一医院放射治疗科,福建 泉州 362000

　　【摘要】 目的 评价在晚期移行细胞癌病人应用阿霉素+吉西他滨(AG)每2周一周期，共6周期，序贯异磷酰胺+紫杉醇+顺铂(ITP)每3周一周期，共4周期方案的耐受性及疗效。方法 AG每2周为一周期，共6周期，序贯ITP每3周为一周期，共4周期。15例病人分别接受5种AG剂量水平的方案化疗，最高剂量是阿霉素50 mg/m2，吉西他滨 2000 mg/m2;ITP方案的剂量为异磷酰胺1500 mg/m2 第1～3天，紫杉醇 135 mg/m2及顺铂 70 mg/m2 第1天。每个治疗周期间应用粒细胞集落剌激因子。结论 AG方案隔周给药阿霉素50 mg/m2、吉西他滨 2000 mg/m2是可行的。AG-ITP序贯化疗结束后9/14 (64%)有效(3例CR;6例PR)。

　　【关键词】 泌尿系癌 移行细胞癌 序贯化疗 阿霉素 吉西他滨 异磷酰胺 紫杉醇 顺铂

　　Exploring sequenced chemotherapy regimens in the treatment oftransitional cell carcinoma of the urothelial tract

　　CAI Wen-jie，XIN Pei-ling

　　(Dept. of Radiation Oncology, The First Hospital of Quanzhou , Fujian 362000 ,China)

　　Abstract：To evaluate the two-drug regimen doxorubicin and gemcitabine (AG) every other week for six cycles followed by ifosfamide, paclitaxel and cisplatin (ITP) every 3 weeks for four cycles in patients with transitional cell carcinoma of the urothelial tract. 15 patients were treated at five AG dose levels ranging up to doxorubicin 50 mg/m2 and gemcitabine 2000 mg/m2. The dose and schedule of ITP were constant at ifosfamide 1500 mg/m2 on days 1-3 and paclitaxel 200 mg/m2 and cisplatin 70 mg/m2 on day 1. Granulocyte colony-stimulating factor was administered between all cycles of therapy. The trial determined that AG given at alternating weeks at doses of doxorubicin 50 mg/m2 and gemcitabine 2000 mg/m2 was feasible. After completion of the AG-ITP sequence, 9 of 14 (64%) evaluable patients had a major response (3 complete responses and 6 partial responses). 1

　　Key words：urothelial tract cancer; transitional cell carcinoma; sequenced chemotherapy; gemcitabine; doxorubicin; Ifosfamide; paclitaxel; cisplatin

　　泌尿道移行细胞癌(TCC)是一种化疗敏感的疾病，多药联合化疗方案是可行的，氨甲喋呤+长春碱+阿霉素+顺铂(M-VAC)联合化疗方案是不能手术或转移性TCC的标准治疗方案[1]。Ⅲ期临床试验中M-VAC方案与顺铂单药和顺铂+环磷酰胺+强的松(CISCA)相比其有效率及生存受益差别有显著性[2，3]。接受M-VAC化疗的病人的中位生存时间目前报道多数只有12～13个月，Saxman等[4]报道的多中心合作资料的6年持续无复发生存率达3.7%。目前TCC的研究集中在单药有效的新药以及后来研制的新联合化疗方案，Theodore[5]及Li等[6]报道了多种新药对TCC有效，其中包括紫杉醇、吉西他滨和异环磷酰胺。Bajorin及McCaffrey等报道了联合异环磷酰胺+紫杉醇+顺铂(ITP)每3～4周一周期化疗的结果，该方案在初治的晚期TCC病人中是有效且可以耐受的。尽管ITP治疗方案疗效较好，仍有大部分的病人死于这个疾病，迫切需要新的治疗方案。而加用第四种化疗药物因为会出现预料中的的骨髓抑制重叠，所以在ITP方案基础上单纯添加新的联合药物是不可取的。新的化疗方案的出现是在Norton-Simon假说的基础上提出的。这个假说提示与交替化疗及联合化疗相比，序贯化疗效果随着单药或联合化疗方案中的“剂量强度”的增加而增加，交替化疗及联合化疗方案中最大剂量受各种药物的交叉毒性所限制[10，11]，在这个假说中药物或联合化疗方案的序贯是关键的。如果用A、B两种治疗来代表两种单药或联合化疗方案，那么序贯治疗安排(A-A-A-B-B-B)预计要优于交替顺序(A-B-A-B-A-B)。

　　为了进一步提高疗效，我们试图通过本研究验证Norton-Simon的假说，并初步说明序贯化疗能提高治疗转移性TCC的有效率。选择药物的理论基础是已有Ⅱ期临床试验证实吉西他滨单药对TCC有效，另外关于阿霉素的回顾性研究表明其剂量的增加与总有效率之间存在显著相关。本研究的另一个目的是研究治疗晚期TCC病人吉西他滨和阿霉素联用的最大耐受剂量及这两药联用后立即接着用ITP方案序贯化疗是否可以耐受。

　　1 资料与方法

　　1.1 入组标准 不能手术的或转移性泌尿道移行细胞癌;卡氏评分60分以上;中性白细胞计数 ≥2.0×109/L; 血小板计数≥100×109/L; 血清肌酐≤133umol/L或肌酐清除率≥1 ml/s/1.73 m2; 胆红素≤1.5 倍正常值; SGOT<2倍正常值; 心功能正常; 书面签定知情同意书。

　　1.2 病人情况 入组病例为本科室2001年1月至2005年6月住院的15例晚期TCC病人，男性9例，女性6例，年龄40～59岁，中位年龄48岁;卡氏评分70～90分，中位卡氏评分为90分。2/3病例有内脏转移的证据，转移部位包括7例肺转移，2例肝转移，4例骨转移。

　　1.3 治疗方法 按表1所列的5种剂量水平治疗，每个剂量水平各3 例病人。9例病人完成表中所列的足量化疗，6周期AG及4周期ITP。患者先接受阿霉素+吉西他滨(AG)每2周一周期，共6周期，接着用异磷酰胺+紫杉醇+顺铂(ITP) 每3周一周期，共4周期。本研究将吉西他滨的最大剂量定在2000 mg/m2，阿霉素的最大剂量定在50 mg/m2。在每周期方案的第一天静脉推注阿霉素及静脉输注吉西他滨10mg/m2/min,吉西他滨的用量按表1中设计好的5种剂量水平给药。每个周期的第3～11天皮下注射粒细胞集落刺激因子5 mg/kg/d。

　　AG方案结束后2周开始ITP方案，每21天一周期，共4周期，第一天给予紫杉醇135 mg/m2静脉输注3小时，然后是顺铂70 mg/m2，再接着是异环磷酰胺1500 mg/m2;同一剂量异环磷酰胺于第2、3天重复，在异环磷酰胺用药前30分钟及用药后4小时及8小时预防性应用美司钠300 mg/m2 静脉推注。紫杉醇前12小时及3小时前分别口服地塞米松20mg及10mg。1小时前静脉推注盐酸苯海拉明40 mg和西米替丁300 mg预处理。水化的液体最少每天2升，并要求进食足量的水分。每周期的第6～7天皮下注射重组粒细胞集落剌激因子5 mg/kg/d 。

　　1.4 随访资料 2例病人完成6周期的AG但需调整ITP的剂量。这2例病人中1例因为在第一周期的ITP出现3度的神经毒性而在后三个周期中停用异环磷酰胺, 1例病人因为第3周期ITP出现3度呕吐而在最后一周期改为紫杉醇单药。4例没有完成原计划的治疗，1例计划在第Ⅲ剂量水平的病人在两周期AG化疗后失访;1例计划在第Ⅰ剂量水平的病人在三周期AG化疗后出现4级肺毒性，这例病人继续予2周期的阿霉素单药后继续予ITP，但一周期ITP后他的病情进一步恶化而停止进一步治疗;2例分别在剂量水平Ⅱ和Ⅲ的病人分别在经过4周期及3周期AG后不能继续接受治疗。

　　1.5 疗效评价标准 完全缓解 (CR) 定义为体格检查和/或影像学检查所见关于肿瘤的所有证据消失，并维持至少4周以上。部分缓解 (PR) 定义为所有可测量病灶的垂直直径总和减少≥50%并维持至少4周以上, 且没有同时出现任何病灶的增大或新的病灶出现。其他所有病人归为无反应。骨骼病灶认为是不可测量病灶。

　　2 结果

　　2.1 疗效评价 见表2。14例病例可评价疗效。在AG两药方案结束后进行第一次疗效评价，再治疗结束后进行二次疗效评价。第一次疗效评价有效率8/14(57%)，1例CR;7例PR。二次疗效评价有效率9/14 (64%)，3例CR;6例PR。其中接受Ⅳ-Ⅴ级剂量水平的6例病人第一次及二次疗效评价有效率均为100%。

　　2.2 毒性反应 表1中列出了3～4级的毒性反应。1例处于Ⅰ级剂量水平的病人在3周期AG后出现间质性肺部病变。但临床上不能确诊TCC与吉西他滨所致的间质性肺部病变。但因为吉西他滨与少见的、特异体质的肺部毒性反应有关[12]，本研究中这例病人认为是与吉西他有关的4度肺部毒性反应。这例病人在恢复后停用吉西他滨，并继续接受两周期的阿霉素化疗。其他3、4级毒性反应包括恶心、疲乏和贫血。血液学毒性是另一种限制性毒性反应，2度白细胞减少及2度血小板减少有一定的发病率。大多数病例出现1度疲乏。与ITP三药方案相关的毒性反应主要是血液学毒性，包括白细胞减少、血小板减少和贫血。出现一例轻度中性粒细胞减少性发热。非血液学毒性包括呕吐，1例病人出现与异环磷酰胺有关的3度神经毒性反应，一例病人出现3度疲乏。

　　表1 AG-ITP方案化疗的剂量水平及观察到的3、4度毒性反应(略)

　　表2 AG-ITP方案化疗的效疗评价(略)

　　3 讨论

　　晚期TCC病人中应用阿霉素50 mg/m2;吉西他滨2000 mg/m2 (AG)每2周一周期，共6周期，接着用异磷酰胺1500 mg/m2d 1～3;紫杉醇135 mg/m2 d1;顺铂70 mg/m2 d1 (ITP) 每3周一周期，共4周期的治疗方案是可以完成的。AG两药方案耐受性好，未出现3、4级中性白细胞减少或血小板减少，但这个现象可能与实验设计有关。本设计AG方案是2周方案，血细胞计数的最低点只出现在化疗周期内的第2周，生长因子的支持使血细胞计数快速回升，因而无法观察到血细胞计数的最低点。3～4级的非血液学毒性反应局限在疲乏和可能是4度肺部毒性反应的这一偶发事件中。序贯化疗中的ITP治疗过程中观察到的血液学毒性反应与Bajorin及McCarey等的报道相似[7，8]，而中性粒细胞减少较多见。117个周期中仅有一例中性粒细胞减少性发热。6例病人出现3度贫血，因此我们建议在以后的治疗中对血红蛋白低于100 g/L的病人预先给予促红细胞生成素。ITP的非血液学毒性反应是可以耐受的，只是呕吐发生率较高。神经毒性反应罕见可能与ITP方案只给4个周期有关，出现3～4度神经毒性反应的报导ITP化疗周期都超过4个周期[7]。本研究达到预先设定的化疗药物最高剂量水平(吉西他滨2000 mg/m2,阿霉素50 mg/m2)，患者的耐受性较好;AG-ITP方案较Bajorin及McCaffrey等报导了ITP方案的疗效似有提高，支持了Norton-Simon假说，但仍有待通过大宗病例及随机对照研究进一步印证。该方案对患者生存的影响有待进一步观察。

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