氯吡格雷对急性冠脉综合征PCI术后血清炎症因子的影响

　　作者：梁孙英，邓 珍，张 明 作者单位：(广东省茂名石化医院综合内科，广东茂名 52500

　　【摘要】 目的 观察氯吡格雷对急性冠脉综合征PCI术后血清炎症因子的影响。方法 46例急性冠脉综合征患者在服用氯吡格雷前(A组)、服用氯吡格雷后PCI术前(B组)、术后第1天(C组)、术后第7天(D组)，采用ELISA测定血清白介素6(IL6)、高敏C反应蛋白(hsCRP)、P选择素(Ps)水平。结果 B组中IL6和Ps水平明显低于A组(P<0.05或0.01)，C组中IL6、hsCRP、Ps水平明显高于B组和D组(P<0.01)。结论 氯吡格雷可降低急性冠脉综合征患者PCI术后血清炎症因子水平，从而抑制动脉粥样硬化的进展。

　　【关键词】 氯吡格雷;急性冠状动脉综合征;白介素6;高敏C反应蛋白;P选择素

　　Effect of clopidogrel on serum inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome after percutaneous coronary intervention

　　LIANG Sunying, DENG Zheng, ZHANG Ming (Department of Integrated Medicine, Maoming Petrochemical Staff Hospital, Guangdong 525000, China)

　　Abstract: Objective To observe the effect of clopidogrel on serum inflammatory factors in patients with acute coronary syndrome (ACS)before and after percutaneous coronary intervention (PCI). Methods Fortysix ACS patients were treated with oral clopidogrel and PCI, and their serum contents of IL6, hsCRP and Pselectin were determined by ELISA before (group A)and after oral clopidogrel including before PCI (group B), and 1 d (group C)and 7 d (group D)after PCI.Results Serum levels of IL6 and Pselectin in group B were significantly lower than those in group A (P<0.01 or 0.05), while those of IL6, hsCRP and Pselectin in group C were substantially higher than those in groups B and D (P<0.01). Conclusion Clopidogrel can reduce the serum levels of inflammatory factors in ACS patients after PCI, which may prevent the progression of atherosclerosis.

　　Key words: clopidogrel; acute coronary syndrome; IL6; hsCRP;PSelectin

　　目前的观点认为冠心病(chronic heart disease，CHD)是有免疫系统参与的慢性炎症反应[1]。急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是冠心病急症，是由于冠状动脉粥样硬化斑块破裂、溃疡、血栓形成，并导致冠状动脉血流减少所引起的一系列临床综合征，炎症参与动脉粥样硬化斑块的形成和破裂，对ACS的发生发展起着重要作用[2]。氯吡格雷是一种新型抗血小板药物，其抗动脉血栓的作用已被大量试验证实，本研究通过对ACS患者PCI术前后常规用药的基础上应用氯吡格雷，通过检测ACS患者血清白介素6(IL6)、高敏C反应蛋白(hsCRP)、P选择素(Pselectin,Ps)的水平，以探讨氯吡格雷对ACS患者血清炎症因子的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　1.1.1 一般资料 收集2007年1月1日至2008年11月30日在我院内科住院确诊的ACS患者46例，其中男30例，平均年龄(57±8)岁，女16例，平均(62±12)岁。所有患者均接受规范的抗血小板、调脂、扩冠治疗。

　　1.1.2 入选标准 ACS的诊断标准参考美国ACC/AHA2002 不稳定型心绞痛(UAP)/非ST段抬高心肌梗死及2004ST段抬高心肌梗死诊疗指南。ACS诊断标准为:(1)根据典型的临床症状、心电图改变以及心肌酶谱变化而确诊的ST段抬高心肌梗死和非ST段抬高心肌梗死;(2)典型的UAP，包括除稳定型劳累性心绞痛外的所有心绞痛，并排除其他原因所致的类心绞痛。

　　1.1.3 排除标准 (1)有严重的肝、肾功能不全(谷丙转氨酶超过正常2倍以上，血肌酐>15 mg/L或者肌酐清除率<50mL/min)，合并脑血管意外或外周血管疾病、慢性结缔组织疾病或免疫性疾病及患有恶性肿瘤、心肌炎、心内膜炎、风湿性心脏病的患者;(2)近期合并感染性疾病，如严重的上呼吸道、肺部、肝、胆道、肠道感染等;(3)应用炎症抑制药物如非甾体消炎镇痛药、类固醇、维生素E等药物;(4)入选1个月前服用过氯吡格雷类或抗血小板聚集类药物。

　　1.2 主要仪器

　　数字减影冠脉造影机为日本产Toshiba型号Infinix/vsI;高速离心机是上海安宁科学仪器厂制造的TGL16B;酶标仪美国伯乐500;Il6检测试剂购于深圳晶美生物有限公司，Ps试剂盒购于上海西唐生物科技有限公司;hsCRP试剂盒购于上海贝西生物科技有限公司。操作严格按照试剂盒说明书进行。

　　1.3 方法

　　将符合入选标准和排除标准的ACS患者为研究对象，所有患者均给予氯吡格雷(商品名为波立维，赛诺菲一圣德拉堡公司产品，每片75 mg)，首剂300 mg，维持量75mg/d口服(其余治疗用药基本相同)，服药4d后行PCI术。采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定服用氯吡格雷前(A组)、服用氯吡格雷后的PCI术前(B组)、术后第1天(C组)、术后第7天(D组)的血清IL6、hsCRP和Ps水平。用自动酶标仪在波长 450 nm处读取OD值，根据不同浓度标准品OD值绘制标准曲线，然后求出待测标本中有关物质的含量。

　　1.4 统计学处理

　　实验数据均用±s表示，采用SPSS 12.0软件。正态分布数据的组间比较采用单因素方差分析和q检验，以P<0.05差异有统计学意义。

　　2 结果

　　测得氯吡格雷对ACS PCI术后血清炎症因子水平的影响见表1。由表1可见，B组中IL6和Ps水平明显低于A组(P<0.05或0.01)，C组中IL6、hsCRP、Ps水平明显高于B组和D组(P<0.01)。表1 氯吡格雷对ACS PCI术后血清炎症物质的影响与A组比较：*P<0.01，**P<0.05;△：vsB组P<0.01;▲：vsC组 P<0.01。☆PCI术后第7天，原46例中有2例因个人原因退出实验，所以D组的例数为44。

　　3 讨论

　　最近的研究显示，氯吡格雷除具有显著的抗血小板作用外，还有很强的抗炎作用。Chew等[3]观察了在PCI前应用氯吡格雷，可在显著降低术后30 d死亡及心肌梗死发生率的同时，原来CRP升高的患者降至正常水平，证明了氯吡格雷的抗炎作用。李芳等[4]研究发现氯吡格雷可下调ACS患者的炎症因子，具有抗炎作用，但氯吡格雷抗炎作用的机制目前还不十分明确，可能是氯吡格雷特异性阻断了血小板二磷酸腺苷(ADP)受体与ADP的结合，抑制了血小板活化脱颗粒，进而抑制炎症因子的释放。

　　IL6是由活化的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、内皮细胞及成纤维细胞等分泌具有多种效能的细胞炎症因子，与其受体结合后通过糖蛋白130激活酪氨酸蛋白激酶从而活化丝氨酸、苏氨酸激酶，促进相关基因的活化而产生效应。除可刺激肝脏产生急性期反应物(如CRP和纤维蛋白原)外，还可促进T淋巴细胞增殖、分化、生成和释放细胞因子，促进B淋巴细胞增殖、分化，产生抗体，参与炎症的过程[5]。

　　从本研究结果可见，与B组(服用氯吡格雷后的PCI术前)相比，C组(术后第1天)的IL6水平显著增高，可能原因是在行PCI术中球囊对斑块人为的挤压，导致斑块不稳定及血管内皮的损伤，IL6升高加重血管内皮细胞和平滑肌细胞变性坏死，导致动脉硬化的发生或动脉粥样斑块破裂并伴血栓形成。当斑块不稳定导致血管内皮损伤，IL6为重要的促凝因子，又可进一步放大炎症效应与凝血过程。但从本文表1可见，与A组(服用氯吡格雷前)相比，B组(服用氯吡格雷后的PCI术前)的IL6水平明显降低(P<0.05)，这与目前认为IL6是预测ACS的早期基础病变及严重并发症的指标相符[67]。

　　hsCRP是肝脏在IL1、IL6的刺激下产生，在正常人血清中含量极微。临床研究发现，ACS患者hsCRP升高，且与疾病的预后明显相关[8]。从本文结果可见，与A组(服用氯吡格雷前)和B组(服用氯吡格雷后的PCI术前)相比，C组(术后第1天)的hsCRP水平明显增高。可能原因如下：(1)PCI术中球囊对斑块人为的挤压，导致斑块不稳定及血管内皮的损伤;(2)IL6为重要的促凝因子，可使C反应蛋白(CRP)水平增加，进一步放大炎症效应与凝血过程;(3)CRP是肝脏产生的一种典型的急性时相蛋白，且几乎与炎症和组织损伤度成正比。本研究中，与C组(术后第1天)相比，D组(术后第7天)的hsCRP水平明显降低，提示PCI术后应用氯吡格雷可降低患者体内的hsCRP水平，氯吡格雷有稳定动脉粥样硬化斑块的可能。尸检发现，ACS中斑块破裂常发生于斑块的肩部，该区炎症为明显CRP沉积较多，这说明 CRP水平与ACS密切相关[9]。氯吡格雷为血小板聚集抑制剂，能拮抗ADP与血小板结合，并抑制纤维蛋白原的形成，从而抑制血小板聚集。应用抗血小板药物能够降低PCI术后心脑血管事件的发生率和病死率，目前认为，这主要与其抑制血小板聚集从而抑制了血栓形成有关。但近年来有研究显示，抗血小板药物也能延缓动脉粥样硬化斑块进展[10]，它通过抑制炎症因子的表达和免疫细胞的迁移和增殖，减轻了粥样斑块局部的炎症反应[11]。

　　Ps为高度糖基化的单链跨膜糖蛋白，主要存在于白细胞、血小板和血管内皮细胞，介导白细胞与血管壁起始黏附，使白细胞流动性减慢，沿血管壁滚动，并逐渐黏附于血管内皮和向血管壁内皮下间隙迁移，转化为巨噬细胞，最终发展为泡沫细胞。Ps一方面参与白细胞与内皮细胞的起始黏附;另一方面，当内皮细胞受损伤刺激和血小板活化时表面表达的Ps可与白细胞的Ps蛋白配体1结合，促进白细胞与血小板的黏附及在血栓部位的聚集[12]。从本文结果可见，与A组(服用氯吡格雷前)相比，B组(服用氯吡格雷后的PCI术前)的Ps水平明显下降，这是因为Ps存在于静止小板颗粒与内皮细胞的WeibelPalade小体中，氯吡格雷可降低Ps的表达。同时与B组(服用氯吡格雷后的PCI术前)相比，C组(术后第1天)的Ps水平明显增高，这也是PCI术中的人为导致了斑块的不稳定所致。冠状动脉粥样病时，血管内皮对 Ps表达增高，Ps与中粒细胞、单核细胞结合并使之活化，从而介导炎性细胞黏附 、聚集在斑块处，特别是纤维帽肩部，造成局部炎性细胞的浸润和释放大量生物活性物质，使纤维帽基质降解，最终导致斑块的破裂。斑块破裂后，脂质外溢，即可启动凝血系统，一旦凝血酶形成就可反馈性诱导 Ps在血小板和内皮细胞表面的表达[13]。同时，与C组(术后第1天)相比，D组(术后第7天)的Ps水平明显下降，也证明了氯吡格雷可降低Ps的表达。

　　由本研究可知，氯吡格雷可降低ACS PCI术后血清炎症因子水平，从而达到稳定斑块的作用，但是如何寻找更具特异性的炎症因子，从而更好地推测ACS的发展，需要做更深一步的研究。

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