氯沙坦与胺碘酮联合应用对减少原发性高血压合并心房颤动复发的临床观察

　　作者：王焱，陈灿，黄石安 作者单位：广东医学院附属医院心血管内科，广东湛江 524001

　　【摘要】目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦与抗心律失常药物胺碘酮联合应用是否可以减少原发性高血压合并心房颤动的复发。方法 将原发性高血压合并持续性或阵发性房颤经电转复或药物恢复窦性心律的178例患者随机分为氯沙坦组与氨氯地平组，每组89例。两组恢复窦律后均选用胺碘酮维持窦律，氯沙坦组以氯沙坦100～150 mg/d作为基础用药，氨氯地平组以氨氯地平5～10 mg/d作为基础用药，疗程为1a。观察两组患者1a内的房颤复发率并比较治疗前后左心房内径(LAD)、左房舒张末期容量(LAEDV)、左房收缩末期容量(LAESV)及左心房射血分数(LAEF)。结果 氯沙坦组房颤复发率比氨氯地平组明显降低(16.9% vs 32.6%，P<0.05)。治疗后氯沙坦组LAD 、LAEDV及LAESV较治疗前有明显下降(P<0.01);氨氯地平组则无明显改善。两组治疗后的LAEF均明显增加，且以氯沙坦组增加更为显著(P<0.01)。结论 氯沙坦能够逆转原发性高血压引起的左室肥厚，可以延缓左心房扩大，进而改善心房的电重塑与结构重塑，从而减少原发性高血压合并房颤的复发。

　　【关键词】 心房颤动 氯沙坦 胺碘硐 窦性心律

　　Prevention of losartan and amiodarone in relapse of atrial fibrillation in essential hypertension

　　WANG Yan, CHEN Can, HUANG Shian

　　Department of Cardiovascular Diseases, Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang 524001, China

　　Abstract: Objective To observe whether the combined use of losartan and amiodarone could reduce the recurrence of atrial fibrillation (AF) in essential hypertension (EH).Methods A total of 178 patients with EH and persistent or paroxysmal AF undergoing sinus rhythm (SR) control by electrical conversion or drugs were randomly divided into losartan group (100～150 mg/d，n=89) and amlodipine group (5～10 mg/d，n=89). Amiodarone were administered to maintain SR in both groups. AF recurrence, left atrial dimension (LAD), left atrial enddiastolic volume (LAEDV), left atrial endsystolic volume (LAESV) and left atrial ejection fraction (LAEF) were compared between two groups after 1 year.Results AF recurrence, LAD, LAEDV and LAESV improved obviously in losartan group (P<0.01 or 0.05) compared with amlodipine group. LAEF increased remarkably in both groups, especially in losartan group (P<0.01).Conclusion Losartan may reduce the recurrence of AF in patients with EH by reversing the left ventricular hypertrophy, delaying the left atrial enlargement, and improving atrial electric and structural remodeling.

　　Key words: atrial fibrillation; losartan; amiodarone; sinus rhythm

　　心房纤颤(房颤)是常见的快速性心律失常，随年龄增加其发病率逐渐增加[1]。房颤可降低心脏功能，减低患者生活质量，是导致脑中风及外周动脉栓塞的重要原因，大部分患者都可以通过抗心律失常药物和(或)电复律来获得治疗。但是，由于电重构和(或)结构重构的存在，房颤的复发率仍然很高。高血压是导致房颤最主要因素之一，两者均与肾素血管紧张素系统活跃有关。血管紧张素受体拮抗剂已广泛应用于高血压治疗，但极少涉及心律失常治疗。近年动物实验研究已发现血管紧张素受体拮抗剂通过抗血管紧张素系统作用，防止心房重构，可能有预防房颤发生的作用。本文旨在探讨氯沙坦与胺碘酮联用对预防房颤复发及左心房功能的影响。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例与分组

　　2005年12月至2008年1月在我院门诊诊断为原发性高血压同时伴有持续性或阵发性房颤患者纳为研究对象。入选者必须同时具备以下条件：(1)轻中度高血压(收缩压140～180 mmHg和/或舒张压90～110 mmHg);(2)房颤(持续时间≤1a)。所有房颤患者均经心电图或动态心电图证实。除继发性高血压以及伴有冠心病、瓣膜性心脏病、肺部疾病、甲状腺功能亢进症、预激综合征和存在其他原因引起房颤的患者外。符合上述条件患者178例，男105例，女73例，平均年龄(65.2 ± 3.6)岁(57～82岁)。178例高血压房颤患者恢复窦律后被随机分为两组：氯沙坦组(89例)，氨氯地平组(89例)。两组患者年龄、性别构成、血压等临床特征比较差异无统计学意义(P>0.05)，具可比性。

　　1.2 方法

　　氯沙坦组：恢复窦律第2天开始，给予胺碘酮0.2 g，1次/d，同时加用氯沙坦100～150 mg/d控制血压。氨氯地平组：恢复窦律第2天开始，给予胺碘酮0.2 g，1次/d，同时加用氨氯地平5～10 mg/d控制血压。所有患者恢复窦律前后均给予阿司匹林预防血栓。两组疗程均为1a。两组观察期间均不合用β阻滞剂、洋地黄类药、转化酶抑制剂及Ⅰ类抗心律失常药。用药第1个月每周检查心电图，以后每月及患者有心悸、头晕、晕厥等症状时随时检查心电图，随访期间定期复查心电图，监测QT间期，定期查甲状腺功能，观察不良反应。同时定期观察血压。恢复窦律当天及1a后行超声心动图检查，按照美国超声协会推荐的测量方法测量：左心房内径(LAD)、左房舒张末期容量(LAEDV)、左房收缩末期容量(LAESV)及左心房射血分数(LAEF)，以评价左心房的功能。

　　1.3 观察指标

　　两组降压疗效，1a内房颤复发的病例数及左心房功能治疗前后的变化。

　　1.4 统计学处理

　　应用SPSS 16.0统计软件包，所得数据用均数±标准差(±s)表示，采用成组t检验和配对t检验，检验水准α=0.05。

　　2 结果

　　2.1 两组降压疗效

　　氯沙坦组和氨氯地平组均能显著降低基础血压(均P<0.01)，但两组降压疗效差异无统计学意义(P>0.05)，结果见表1。表1 两组治疗前后血压变化(略)

　　2.2 左心房功能检测结果

　　治疗后1a后超声心动图测得氯沙坦组患者LAD、LAEDV及LAESV较治疗前有明显下降(P<0.01);氨氯地平组则无明显改善。两组治疗后的LAEF均明显增加，且以氯沙坦组增加更为显著 (P<0.01)。见表2。表2 两组治疗前后左心房功能变化 (略)

　　2.3 两组房颤复发率的比较

　　氯沙坦组1a内15例房颤复发(16.9%)，氨氯地平组1a内29例房颤复发(32.6%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=5.917,P<0.05)。

　　3 讨论

　　高血压病系体循环动脉压力持续增高引起左室肥厚，心肌间质纤维增生，早期即可出现左室舒张功能减退，舒张期左室血流充盈不足，进一步导致左房容量负荷增加及压力升高，长期可引起左房扩大、心房容量增大、心房肌纤维化和收缩功能减退即心房组织结构重构。而左房的病理变化必然引起心房心电活动异常，表现为心房内传导延缓、除极异质性增加和心房肌细胞不应期缩短，在此基础上可发生房性心律失常，尤其是房颤[2]。

　　小剂量胺碘酮已广泛应用于房颤复律和复律后窦律维持，其疗效和安全性已得到肯定，但抗心律失常药物仅能减少房颤症状和严重程度，并不能完全遏制房颤的进展。近年来研究表明，房颤也与肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)关系密切[34]，高血压病患者RAAS系统激活，血浆和心房局部血管紧张素Ⅱ升高，加重心房纤维化[5]以及影响心房的电传导性从而使房颤易于发生[6]。

　　同时血管紧张素Ⅱ与血管紧张素1型(AT1)受体结合后，可导致细胞内钙超载[7]。钙超载对L型钙通道活性产生负反馈作用使钙电流降低，导致心房有效不应期(AERP)、动作电位时程缩短，动作电位平台相消失以及AERP对频率适应性丧失。细胞内钙超载又可引起钠通道表达下调，钠通道减少，心肌细胞零相上升速率下降，可引起传导速度减慢并出现传导阻滞。这些改变使房颤易于诱发和维持。

　　Nakashima等[8]在狗的实验研究中发现，坎地沙坦可预防快速心房起搏引起随后心房不应期缩短，后者是房颤发生的重要基础。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可能通过阻滞AT1受体，抑制心房电重构及结构重构[9]，从而发挥抗房颤作用，提示可能具有遏制房颤进展的作用。

　　本研究显示两组药物在降低血压疗效方面差异无统计学意义(P>0.05)，但氯沙坦组联合胺碘酮对高血压合并阵发性房颤患者转复后窦性心律的维持，减少房颤的复发以及改善左心房功能等方面优于氨氯地平组，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦能有效地减少房颤的复发，并具有逆转心房扩大作用。氯沙坦降低房颤复发的可能机制：原发性高血压导致心肌解剖及电生理的改变，为阵发性房颤提供了心房电活动不一致的病理基础，心房电重塑和结构重塑在房颤的发生及持续中起重要作用。氯沙坦可以抑制内源性血管紧张素Ⅱ受体，减少心房肌钠内流，使心房肌细胞内Ca2+浓度降低，减少Na+-Ca2+交换，从而减轻细胞内钙超载，抑制延迟后除极，对触发活动引起的心律失常有效。同时，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂可显著降低心房结构重塑的发生，其中尤以对心房间质纤维化的抑制最为重要[10]。而心房间质纤维增生可能使心房内传导延缓，并使心房电活动的异质性增加，促进了房颤的发生。

　　氯沙坦与抗心律失常药物胺碘酮联合应用可以减少原发性高血压合并房颤的复发，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂能够逆转原发性高血压引起的左心室肥厚，可以延缓左心房增大，进而改善心房的电重塑与结构重塑，抑制RAAS激活，从而减少原发性高血压合并房颤的复发，降低房颤患者心脑血管事件的发生。本研究为临床治疗原发性高血压合并房颤及预防复发提供了新的思路。

　　【参考文献】

　　[1]Podrid P J. Atrial fibrillation in the elderly[J]. Cardiol Clin, 1999, 17(1): 173188.

　　[2]Kinay O, Nazlic C, Ergene O, et al. Time interval from the initiation of the electrocardiographic P wave to the start of left atrial appendage ejection flow: A novel method for predicting atrial fibrillation recurrence[J]. J Am Soc Echocardiogr, 2002, 15(12): 14791484.

　　[3]刘英明, 朱智明, 曹毅，等. 阻断肾素血管紧张素系统对高血压患者心房颤动发生危险的影响[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2005, 19(4): 264266.

　　[4]李悦, 李为民. 肾素血管紧张素系统与心房颤动心房结构重构研究进展[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2005, 19(3): 232234.

　　[5]孙庆怡, 陈润芬, 王长谦，等. 腹主动脉结扎大鼠心房纤维化的实验研究[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2005, 12(3): 134136.

　　[6]陈劲进, 肖颖彬. 心房颤动致心房重构的分子基础[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2003, 17(6): 465467.

　　[7]郭海平, 宋治远. 心房电重构与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[J]. 心血管病学进展杂志, 2004, 25(1): 4952.

　　[8]Nakashima H, Kumagai K, Urata H, et a1. AngiotensinⅡ antagonist prevents electrical remodeling in atrial fibrillation[J]. Circulation, 2000, 101(22): 26122617.

　　[9]Madrid A H, Bueno M G, Rebollo J M, et a1. Use of irbesartan to maintain sinus rhythm in patients with longlasting persistent atrial fibrillation: a prospective and randomized study[J]. Circulation, 2002, 106(3): 331336.

　　[10]李悦, 李为民, 谷宏越，等. 氯沙坦对心房急性电重构的影响[J]. 中华心律失常学杂志, 2003, 7(6): 368371.