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《心血管病学》

他汀类药物治疗急性心肌梗死后心室重构的研究进展

发表时间:2010-05-04  浏览次数:352次

  作者:常 纯 马 兰 作者单位:(哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科,黑龙江 哈尔滨 150086)

  【关键词】 他汀类药物;心肌梗死;心室重构

  急性心肌梗死(AMI)后心室重构是梗死区的心肌发生扩张和变薄,非梗死区心肌代偿性变化,心肌节段变长,使左室整体扩大。急性心肌梗死后左室重构是反映心肌梗死后预后的敏感指标,也是远期发生心脏性死亡最重要的危险因素之一,决定心肌梗死患者疾病与生命转归,因此心室重构的临床治疗已成为焦点与热点问题。近年来研究证明,他汀类药物具有调脂外的心血管保护作用〔1,2〕,包括改善血管内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化、抗血小板聚集、稳定板块、减少内皮素生成、减少组织因子表达等作用,因此他汀类药物在心血管系统作用的多效性研究备受关注,目前基础及临床实验提示他汀类药物可改善和逆转心肌梗死后心室重构。本文就他汀类药物治疗急性心肌梗死后心室重构的研究进展作一综述。

  1 他汀类药物治疗AMI后心室重构的机制

  1.1 抑制神经内分泌活动〔3,4〕 心肌梗死后血流动力学的改变和神经内分泌的激活使心脏发生一系列的变化,其中血浆和心脏局部肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)与左室重构的关系倍受关注。他汀类药物可作用于RAAS,降低血管紧张素转化酶的活性,减少AngⅡ的生成,降低血管紧张素Ⅰ型受体(AT1受体)密度及AT1受体mRNA表达,从而阻止AngⅡ所引起的活性氧(ROS)的生成,抑制心肌细胞肥大、抑制心室重构。他汀类药物还抑制β肾上腺素能受体激活,抑制RAAS,使AT1、EF1受体下调,NO产生增加,具有抗交感神经活性,恢复心脏自主神经张力的作用,使心脏收缩和舒张功能的改善,明显降低AMI后患者病死率。

  1.2 阻断甲羟戊酸途径〔5〕 羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCoA还原酶)是甲羟戊酸(MVA)合成途径的限速酶,由MVA代谢产生一系列类异戊二烯中间体,他汀类药物抑制胆固醇合成途径中的类异戊二烯等中间产物的合成。类异戊二烯的主要底物有Ras和Rho家族,Rho家族包括GTPaseRHoA、Racl、Cdc42,通称小GTP结合蛋白,是调节骨骼肌和心肌中丝裂原活化蛋白激酶活性的下游物质,活化的小GTP结合蛋白刺激心肌肥大,过度表达Ras、RhoA、Racl的新生心肌细胞促肥大基因的表达,而他汀类可抑制Ras家族和Rho家族小G蛋白的类异戊二烯化,导致胞浆内非活性的小G蛋白堆积,阻断信号转导通路,从而抑制心肌肥大,改善心室重构。

  1.3 直接抑制胶原合成〔6〕 急性心肌梗死后胶原代谢活跃是心肌梗死后心肌肥厚、心功能下降的主要因素之一,心肌的胶原网架在维持心室舒张功能方面发挥着重要作用。心肌胶原纤维主要由Ⅰ、Ⅲ 型胶原蛋白组成,Ⅰ型胶原主要聚合成粗纤维,其僵硬度大、伸展和回缩弹力较小;Ⅲ型纤维主要构成细纤维,其回弹和伸展性较大。心肌梗死后左室非梗死区(含梗死周边区)胶原含量增加,心肌Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白的比值上升,可增加心肌的僵硬度,减少左室顺应性,最终降低舒张功能,从而导致心力衰竭的发生。他汀类药物直接抑制心脏Ⅰ、Ⅲ型胶原的合成及其mRNA的表达,减轻胶原的增生和沉积,从而改善及逆转急性心肌梗死后心室重构。

  1.4 增加一氧化氮合酶的稳定性和活性〔7〕及提高NO生物利用度 他汀类药物可激活蛋白激酶B途径,促使一氧化氮合酶磷酸化,使NO增加。NO能通过cGMP依赖的Ⅰ型蛋白激酶信号途径和活性T细胞灰质化因子信号途径抑制心肌肥厚。他汀类药物可延长一氧化氮合酶mRNA半衰期,从而增加NO。

  1.5 维持心肌细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制因子(TMPs)的平衡〔8〕 MMPs是一组存在于心肌间质的Zn2+依赖性蛋白酶系,正常情况下主要以无活性状态存在,激活后可分解胶原纤维,改变组织的形态结构,导致室壁变薄和室腔膨出,是降解细胞外基质成分的最主要酶系。TMPs家族通常以1∶1分子比例与激活的MMPs形成高亲和力复合物并通过封闭MMPs的催化区而抑制细胞外基质的降解。正常情况下,MMPs与TMPs保持平衡,有利于维持心脏正常的结构和功能。有研究显示〔9〕,MMPs的表达和活性的增加以及TMPs抑制作用的减弱在心肌梗死后细胞外基质重构过程中具有重要的作用,并促进心力衰竭的发生。他汀类药物可通过调节MMPs和TMPs活性及其平衡使心脏胶原含量及比例维持在生理状态。另外,他汀类药物还可在转录水平上阻断甲羟戊酸通路,酪氨酸激酶通路的信号转导,抑制相关基因转录,减少巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等合成和分泌MMPs,从而调节心脏胶原含量,改善心室重构。

  1.6 抑制心肌梗死后心肌间质TGFβ1的表达,间接改善心肌梗死后心室重构的发生和发展 TGFβ1诱导胶原产生和分泌增加,使大鼠心脏FⅠ型、Ⅲ型胶原mRNA水平提高;TGFβ1在体内也刺激ECM蛋白表达,诱导心肌纤维化。TGFβ1参与心肌肥大的胚胎化过程及MMPs/TMPs平衡的调节,进而加速心室重构的进程。陈昭喆等〔10〕实验研究表明,在给与阿托伐他汀干预后,心肌间质内TGFβ1的表达在1、2 w亚组较同时间段心肌梗死组降低,提示阿托伐他汀可抑制心肌梗死后TGFβ1的表达,从而抑制心肌间质纤维化,改善心室重构。

  1.7 他汀类药物抑制心肌细胞凋亡逆转心肌梗死后左室重构〔11〕 其机制为:(1)他汀可激活碱性磷酸酶,抑制糖原合成激酶3β(GSK3β)活性,稳定β连环蛋白而防止心肌细胞凋亡。(2)通过激活磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸激酶信号途径,进而激活内皮型一氧化氮合酶,促进NO合成,NO通过S亚硝基化促凋亡蛋白caspase3的半胱氨酸残基,产生一个亚硝基硫醇键而下调其活性,减少凋亡。caspase3为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶家族成员,是细胞凋亡蛋白酶级联反应的必经之路,从3个方面参与了凋亡的实施:①分解凋亡保护蛋白,如凋亡抑制性bcl2家族成员;②直接解聚细胞结构;③使细胞内一些参与DNA复制和修复的蛋白酶失活或下调。caspase3在心肌细胞的凋亡过程中起关键作用,对它的调控能起到调节心肌细胞凋亡的作用,通过抗氧化抑制心肌凋亡。他汀类药物通过抑制rac1、nox1、p22和激活过氧化氢酶而减少氧活性物质生成,减少氧化应激,抑制JNK活性,维持心肌细胞线粒体膜电位,防止心肌凋亡。叶强等〔12〕证实,辛伐他汀可使心肌梗死患者梗死区、梗死周边区、远离梗死区凋亡心肌细胞显著减少,左心室功能改善。

  1.8 抑制炎症因子〔13〕 炎性细胞因子在心肌梗死的急性期一方面加重了局部心肌的氧化应激及重构,另一方面也启动了心肌损伤修复机制,慢性期持续的细胞因子刺激将导致心肌细胞表型转变和激活基质金属蛋白酶,这将进一步促进了重构的进程。他汀类药物抑制炎症因子介导的心室重构机制:他汀类药物可抑制调节编码细胞因子、化学因子、细胞黏附因子基因表达的慢反应转录因子——炎性核转录因子rkB的活化,致肿瘤坏死因子α、白介素6等炎性细胞因子分泌减少〔14,15〕,达到抗炎症的目的。他汀类药物还可通过调节过氧化物酶体增殖激活受体的活性,抑制炎性细胞的分泌,抑制炎症反应,并可使脂肪酸氧化减少,葡萄糖的利用增加,改善心肌代谢。

  1.9 抗氧化作用 他汀类药物可通过抗氧化作用产生改善左室重构的作用,在此病理过程中活性氧(SOD)起着重要的作用,SOD活力反映了机体清除氧自由基的能力,可通过直接和间接方式介导细胞凋亡,刺激心肌细胞生长,使成纤维细胞出现明显的增殖现象。有研究显示,阿托伐他汀可降低血清及心肌组织SOD活力,从而改善心肌梗死后的左室重构。

  2 他汀类药物治疗AMI后心室重构的基础研究

  随着他汀类药物调脂外作用的发现,许多的学者针对他汀类发挥抗左室重构作用的各种可能机制,从血流动力学测定、超声检测左心室功能参数、心室重量/体重(LVW/BW)、心肌病理学、生化、动物死亡率、TUNEL法检测心肌组织中的凋亡细胞、胶原容积分数(CVF)等方面进行研究。马静等〔16〕进行氟伐他汀对心衰大鼠左室重构研究显示,氟伐他汀通过减少非梗死区心肌MMP2和TGFβ1的含量,而减轻心肌梗死后非梗死区心肌胶原网络的破坏及反应性胶原的过度沉积,从而预防和逆转心室重构,改善心脏功能。叶强等〔12〕研究发现,辛伐他汀可抑制心肌梗死后心肌细胞凋亡,改善心脏功能。闫继锋等〔17〕研究表明,辛伐他汀可降低家兔左室重量、左室舒张期末径、左室舒张期末压,从而改善家兔心肌梗死后心室重构和心功能。郭艳等〔18〕研究发现,高脂血症能损害心功能,增加AMI后急性期死亡率,高脂AMI动物较正常血脂AMI动物心室重构和心功能损伤均有加重趋势,辛伐他汀不仅能降低血脂水平,还可以减轻心室扩张,改善心功能。体外实验研究表明,他汀类药物(辛伐他汀、西伐他汀等)能抑制巨噬细胞、平滑肌细胞合成和分泌MMP1、2、3、9,而发挥抗心肌间质纤维化作用。

  3 他汀类药物治疗AMI后心室重构的临床研究

  殷晓伟等〔19〕观察发现,长期应用他汀类药物能降低AMI患者的血脂水平,且对AMI患者心室重构及射血功能均有效。康海等〔20〕研究发现,阿托伐他汀能够抑制AMI后的左室重构,改善心脏收缩和舒张功能,且增加剂量能够进一步增强其效应。陈春红等〔21〕研究发现,阿托伐他汀可以延缓动脉粥样硬化的进程,防止心室重构,改善患者心功能和远期预后。目前有瑞舒伐他汀心力衰竭治疗对照试验(CORONA〔22〕)和意大利急性心肌梗死心力衰竭研究(GISSIHF〔23〕)正在进行中,以评价其治疗AMI后心室重构的有效性和安全性。

  4 他汀类药物与其他药物联合应用治疗AMI后心室重构

  林泽鹏等〔24〕研究辛伐他汀和卡维地洛对AMI后慢性心衰左室重构的影响时发现,辛伐他汀能缓解慢性心力衰竭病人的心室重构、改善心功能,辛伐他汀合用β受体阻断药对改善收缩功能较单用更显著。魏盟等〔25〕探讨普伐他汀、福辛普利及合用对大鼠心肌梗死后心室重构、心功能、TNFα表达及MMPs活性等的影响时发现,普伐他汀能缓解大鼠AMI后心室重构、改善心功能,且以普伐他汀联合应用ACEI类药物时对改善收缩功能效果更优。彭晓玲等〔26〕等研究发现,辛伐他汀与卡维地洛合用可进一步改善老年高血压伴心力衰竭患者的左室重构和心功能,其机制可能与降低血清TNFα及MMPs有关。

  5 他汀类药物治疗AMI后心室重构过程中的问题

  他汀类药物在治疗急性心肌梗死后心室重构发挥较多的积极作用,但在临床中仍需谨慎应用。有研究表明,其存在潜在不利因素:他汀类药物可抑制甲羟戊酸异戊二烯合成途径,从而使辅酶Q10合成减少〔27〕,可能会影响线粒体功能,损伤心肌和骨骼肌功能,导致或加重肌病和多发性神经病变的发生。此外,由于胆固醇参与多种类固醇激素的合成,低胆固醇则成为他汀类药治疗AMI后心室重构过程中不利的一面〔28〕。体内有一定量的LDLC可具有凝固和中和内毒素的作用,内毒素可激活多种炎性细胞因子参与心脏重构过程,加速急性心肌梗死后心力衰竭发生的进程。他汀类药物可减少LDLC水平,不利于内毒素清除,因此在AMI后心室重构治疗过程中,LDLC及TC应当多少才能应用他汀类药物治疗,应降至什么程度为最佳等问题需亟待解决,否则将严重影响他汀类药物在改善AMI后心室重构领域的应用前景及患者预后的改善。

  6 结 语

  心肌梗死后左室重构是充血性心力衰竭发生的重要机制,AMI后左室扩大被作为临床上估计患者预后的重要指标,因此在治疗策略上应选择促进愈合的因素而避免发生心脏的扩大。许多证据表明,他汀类药物可预防、改善及逆转AMI后心室重构,进而改善心功能,降低AMI后的病死率,但其在此领域的大规模的临床应用尚需大量的进一步临床实验研究资料佐证。目前正在进行的UNIVERSE研究即是评价罗苏伐他汀对AMI后心衰患者心室重构的效果,相信未来通过大规模的临床前瞻性研究,他汀类药物在心血管领域的应用会越来越广泛。

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