阿托伐他汀对老年急性冠脉综合征患者血浆粘附分子表达的影响

作者：丁国锋，马慧，宓宝斌，冯 敏，张晓丽，刘同刚    作者单位：滨州医学院临床学院老年病科，山东 滨州市 256603       【摘要】目的：探讨阿托伐他汀不同剂量和疗程对老年急性冠脉综合征（ACS）患者血浆可溶性细胞间粘附分子-1（sICAM-1）和可溶性E-选择素（sE-selectin）表达的影响。方法：选择ACS患者124例，随机分为3组，阿托伐他汀高剂量组（A组）、低剂量组（B组）和对照组（C组），A组和B组口服阿托伐他汀分别为20 mg/d和10 mg/d，C组不服用他汀类药物，用酶联免疫吸附测定（ELISA）法分别测定3组患者治疗前，治疗4周、8周和 24周后血浆sICAM和 sE-选择素的浓度。结果：A组和 B组患者治疗 4周、8周和 16周后sICAM和sE-选择素水平呈逐渐降低趋势，同治疗前比较差异均有显著性（P<0.05，<0.05，<0.01），C组治疗前、后差异无显著性（P＞0.05）；A组 8周和 24周时 sICAM和 sE-选择素较B组显著降低（P均<0.05）结论：阿托伐他汀具有抑制细胞粘附分子表达的作用，其作用可能与剂量和疗程有关，随剂量增加和应用时间延长而作用增强。

      【关键词】  阿托伐他汀；冠状动脉疾病；细胞粘附分子；E选择素

      Effects of atorvastatin on expression of plasma adhesion molecule in old patients with acute coronary syndrome/DING Guo|feng,MA Hui,BI Bao|bin,FENG Min,ZHANG Xiao|li,LIU Tong|gang//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2009，18（2）:155

      Abstract：Objective:To explore the effects of atorvastatin in different dosage and stage on expression of plasma soluble ICAM-1(sICAM-1) and soluble E-selectin(sE-selectin) in old patients with acute coronary syndrome(ACS).Methods:A total of 124 patients with ACS were randomly divided into three groups including atorvastatin in high dosage group(group A), atorvastatin in low dosage group(group B) and control group(group C). Patients in group A and B were respectively treated with atorvastatin 20 mg and l0 mg per day for 24 weeks.Before and after treated 4,8 and 24 weeks, the concentrations of plasma sICAM-1 and sE-selectin were measured by ELISA.Results:After 4,8 and 24 weeks of treatment, the levels of plasma sICAM-1 and sE-selectin  significantly  reduced than before (P<0.05, <0.05,<0.01) in group A and B,and there was a tendency of reduced concentrations,but in group C the difference was no statistic significance (P>0.05 ). After 8  and 24 weeks of treatment,the concentrations of sICAM-1 and sE-selectin in group A patients were lower than that in group B (P<0.05).Conclusion:Atorvastatin can inhibit expression of cell adhesion molecule,which is related  with dosage and stage.

      Author′s　address：Department of Gerontology,Clinic College,Medical College of Binzhou,Binzhou,Shandong,256603,China

      Key words：Atorvastatin;Coronary artery disease;Cell adhesion molecule;E-selectin

      冠心病发生发展中的炎症机制已得到公认，粘附分子能促进动脉粥样硬化（AS）斑块局部的炎症反应。细胞间粘附分子-1（sICAM-1）和E-选择素（sE-selectin）是活化的血管内皮细胞分泌的细胞粘附分子，在AS斑块稳定性中发挥重要作用。他汀类药物具有稳定AS斑块、改善内皮功能、抗炎及调节免疫等作用［1］。但目前他汀类药物的服用剂量及时间对粘附分子表达的影响未见报道。本研究通过检测老年急性冠脉综合征（ACS）患者应用阿托伐他汀后血浆 sICAM-1和sE-selectin的水平并与未服用该药患者作对照，探讨不同剂量和时间的阿托伐他汀干预对ACS患者sICAM-1和sE-selectin表达的影响。

      1  资料与方法

      1.1  一般资料

      选择我院2004年10月至2007年12月住院ACS患者共124例，所有患者年龄≥60岁， 包括不稳定性心绞痛（UAP）79例，急性心肌梗塞（AMI）45例；随机分为阿托伐他汀高剂量治疗组（A组，42例），阿托伐他汀低剂量治疗组（B组，42例）和对照组（C组，40例）。 ACS诊断依据典型的临床表现、心电图和心肌酶动态演变，ACS患者均经选择性冠脉造影确诊（冠脉主要分支狭窄＞50％）。入选病例均排除了 1个月内的手术或创伤，感染，结缔组织病，严重肝、肾功能障碍及恶性肿瘤，半年内未服用过他汀类药物。各组患者年龄、性别比、并存疾病等差异无显著性，见表1。

      表1  三组急性冠脉综合征患者一般资料比较

      阿托伐他汀治疗组高剂量组低剂量组 对照组男／女（例）29／1327／1526／14 年龄（岁）65.72±5.43 64.91±4.85 66.14±6.14 体质量指数（kg／m2）20.37±2.4321.54±1.8121.93±3.42 总胆固醇（mmol／L）5.31±0.32 5.23±1.05 5.19±0.74 甘油三酯（mmol／L）1.63±0.711.56±0.571.61±0.23 糖尿病 n（％）5（11.9）6（14.3）4（10.0） 高血压 n（%）8（19.0）7（16.7）6（15.0）

      1.2  方法

      所有患者给予抗凝、硝酸酯类药、β受体阻断剂和钙拮抗剂等常规治疗，A组和B组患者在常规治疗基础上每日晚餐后口服阿托伐他汀（商品名立普妥），A组剂量为20mg，B组为10mg。用药期间监测肝、肾功能和肌酶变化，治疗前和治疗4周、8周、24周时采血。采集空腹12 h后静脉血 6ml（EDTA-Na抗凝），离心取上清液置-70℃冰箱保存，分批监测。sICAM-1和sE-selectin 均采用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测，试剂盒购自法国Diaclonc公司。sICAM测定灵敏度＜0.1 ng/ml，批内变异系数＜3.93％，批间变异系数＜8.15％，sE-selectin检测灵敏度＜0.5 ng/ml，批内变异系数＜1.52％，批间变异系数＜6.36％，严格按试剂盒说明书进行操作。

      1.3  统计学方法

      全部数据用SPSS 11.0软件作统计分析，计量资料以(±s)表示，治疗前、后对比采用t 检验，组间比较采用F检验，P<0.05为差异有显著性。

      2  结  果

      2.l  阿托伐他汀对sICAM-1水平的影响

      血浆sICAM-1水平：治疗前3组患者差异无显著性（P＞0.05）；治疗4周、8周和24周后A组和B组均较治疗前显著降低（P<0.05，<0.05，<0.01），且有随治疗时间延长呈逐渐降低趋势；C组治疗前、后差异无显著性（P＞0.05）；A组和B组治疗4周、8周和24周后均较C组降低（P<0.05，<0.05，<0.01）；A组较B组，治疗4周和24周时下降更显著（P均<0.05），见表2。

      2.2   阿托伐他汀对sE-selectin水平的影响

      sE-selectin浓度：治疗前3组患者差异无显著性（P＞0.05）；A组和B组治疗后（4、8、24周）较治疗前降低（P<0.05，<0.05，<0.01），呈下降趋势，C组治疗前后差异无显著性（P＞0.05）；治疗4周和24周时A组较B 组下降更显著（P<0.05），见表2。表2  三组治疗前、后血浆细胞间粘附分子-1和E-选择素浓度的变注：A组为阿托伐他汀高剂量（20 mg/d）组，B组为阿托伐他汀低剂量（10 mg/d）组，C组为对照组。与治疗前比较*P<0.05，**P<0.01；与C组比较△P<0.05，△△P<0.01，与B组比较▲P<0.05。

      2.3  不良反应

      A组和B组均有1例患者口服阿托伐他汀后出现胃肠道反应退出试验，其余患者未见过敏，肝、肾功能损害，肌酶升高及其他与药物相关的不良反应。

      3  讨  论

      ACS是老年人最常见的致死性心血管事件，发生的主要原因为AS斑块不稳定，导致斑块破裂并发血栓形成。细胞粘附是促进ACS形成和发展的重要作用机制，粘附分子介导的细胞粘附增加能促进斑块的不稳定，削弱斑块处的纤维帽，加速斑块裂隙，最终促进斑块破裂，血栓形成。内皮细胞粘附分子表达增加是内皮功能紊乱的标志。sICAM-1和sE-selectin主要介导内皮细胞与白细胞、血小板间起始粘附，促进循环中白细胞、血小板粘附于血管内皮，引起炎症反应、血栓形成，在AS过程中对白细胞与内膜细胞粘附起关键作用。sE-selectin只在内皮细胞表达，因而是内皮受损的标志，主要介导白细胞与血管壁粘附的第一阶段即可逆性粘附阶段，在血管内皮细胞与白细胞的粘附过程中起着重要作用。在AS初始形成及进展中，血管内皮细胞受损后sICAM-1表达增加，粘附单核细胞的能力增强，并介导淋巴细胞聚集在损害部位，共同促进AS的慢性炎症过程，激活的白细胞粘附到血管内皮能够通过一系列机制加重内皮损伤，血管功能障碍，使sICAM-1、sE-选择素等粘附分子表达进一步增加，进而又吸引大量的白细胞，形成自我增殖的恶性循环。sICAM-1和sE-选择素可从血管内皮细胞表面脱落，成为可溶性sICAM-l和 sE-选择素，故可以作为测定血管内皮表达sICAM-1和 sE-选择素的间接指标。血液中可溶性粘附分子含量升高提示患者AS斑块不稳定［2］，且可反映心肌梗塞程度，与心肌梗塞面积呈正相关［3］。血浆 sICAM-1和 sE－选择素水平升高能促进斑块局部炎症反应程度，而炎症反应程度的增强也是引起斑块不稳定的重要因素。因此抑制粘附分子异常表达，对稳定AS斑块具有重要作用。

      秦玲等研究［4］发现他汀类药物能抑制多种粘附分子在AS发生发展中的过度表达。阿托伐他汀为他汀类降脂药物，他汀类药物存在调脂以外的心血管保护作用，可以有效防治AS病变，显著减少心血管相关的发病率和死亡率［5］。本研究显示ACS患者经阿托伐他汀高剂量或低剂量治疗后，血浆sICAM-l和 sE-选择素水平较对照组均明显下降，这可能是他汀类调脂药物预防或延缓动脉粥样硬化进展的重要机制之一。国内亦有研究［6］即阿托伐他汀钙能降低主动脉壁sICAM-1的表达，抑制AS病变的发展。一些大规模前瞻性临床研究已经显示冠心病患者在使用他汀类药物后能明显降低因急性心血管事件所致的致残、致死率，主要机理是他汀类药物能增加斑块稳定性［7］。因此对于血脂正常ACS患者也应常规服用他汀类药物，以稳定斑块、防止斑块破裂引发心血管事件。

      实验研究［8］发现在基因水平上，阿托伐他汀对肿瘤坏死因子诱导血管内皮细胞粘附分子的表达存在着浓度依赖性，在高浓度时增加 sICAM-1和 sE-选择素的 mRNA表达，低浓度时则抑制前者表达，促进后者表达。而辛伐他汀能够抑制CD40L介导的sE-选择素的表达，并呈一定的剂量依赖性，在mRNA水平，随着药物浓度的增加，sE-选择素的表达也下调［9］。本研究结果显示高剂量组阿托伐他汀对粘附分子的抑制作用强于低剂量组，且应用时间长，抑制作用更明显，与以上研究结果不完全一致，考虑实验研究与机体内有差异，尤其本研究测定的是血浆中可溶性粘附分子。他汀类在ACS方面的研究结果被美国国家胆固醇教育计划和欧洲冠心病预防治疗指南等采纳［10］。对于ACS患者应用他汀类药物的最佳剂量及应用疗程还需要大样本和更长时间观察。

      【参考文献】［1］Lin R，Lin J，Peng N，et al.Lovastatin reduces nuclear factor kapp B acitivation induced by C-reactive protein in human vascular endothelial cells［J］.Biol Pham Bull,2005，28（9）：1630-1634.

［2］许 强，王士雯.老年心绞痛患者不同类型细胞粘附分子的水平及意义［J］.心血管康复医学杂志，2004，13（5）：415-417.

［3］张国刚，杨天仑.培哚普利对急性心肌梗塞患者可溶性细胞粘附分子-1和细胞凋亡抑制因子的影响［J］.中国现代医学杂志，2005，15（9）：1350-1353.

［4］秦 玲，雷 宇，黄可欣.阿托伐他汀抗动脉粥样硬化的机制［J］.高血压杂志，2006，6 （1）：461-465.

［5］Cannon CP,Braunwald E,Mccabe CH，et al.Pravastatin oratorvastatin evaluation and infection therapy|thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators.Intensive versus moderate lipid lowering with statin after acute coronary syndromes［J］.N Engl Med，2004，350（15）：1495-1504.

［6］秦彦文，王绿姬，王 伟,等.阿托伐他汀钙抗apoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化病变的研究［J］.中华老年医学杂志，2006，25（9）：679-683,

［7］Wieland DM,Kotzka J，Krone W.Stabilization of atherosclerotic plaque during lipid lowering［J］.Current Opinion in Lipidology,1997，8：348-353.

［8］刘巍立，姜一农，施朝霞,等.阿托伐他汀钙调节人脐静脉内皮细胞E-选择素和细胞间粘附分子-1表达的浓度依赖性［J］.中国临床康复，2005，9（46）：56-59.

［9］张 敏，袁 方，陈 晖，等.辛伐他汀对CD40L介导的ECV-304细胞E选择素表达及粘附功能的影响［J］.中国药理学通报，2007，23（12）：1658-1662.

［10］杨胜利，薛爱英，刘惠亮.他汀类药物抗炎作用研究进展［J］.心血管康复医学杂志，2006，15（4）：409-412.