血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对心力衰竭患者的疗效

作者：殷兆芳，吴士尧，张 阳，陈启稚，严毓勤，杨菊贤    作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院心脏科，上海市 200011         【摘要】  目的：探讨不能耐受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的慢性充血性心力衰竭（CHF）患者（NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级，射血分数<40%）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗和长期规律随访的效果。方法：前瞻性长期随访23例不能耐受ACEI的CHF患者接受ARB治疗和31例应用ACEI治疗患者的疗效，并比较两组患者的临床资料和ARB组生存患者治疗5年前后的临床资料。结果：（1）ARB组与ACEI组5年死亡率无明显差别（52.17%∶48.39%，P>0.05）；（2）ARB组中高龄、肌酐清除率（Ccr）降低的患者死亡率高（P<0.01）；（3）ARB组中NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级、射血分数<40%的患者大多死于心力衰竭恶化（75%），而猝死和明确死于室性心律失常的患者占死亡总数的25%；尽管规范地进行抗心力衰竭药物治疗，5年死亡率仍高达52.17%。 长期接受ARB治疗的生存患者，其射血分数较治疗前明显增加［（32.5±1.6）% ∶（44.5±3.2）%，P<0.01］、左心室舒张末期内径明显缩减［（66.3±2.0）%∶（60.2±2.9）%，P<0.05］，NYHA分级显著改善（P<0.05）。结论：部分不能耐受ACEI的CHF患者可能从ARB长期治疗中获益。

        【关键词】  心力衰竭，充血性； 血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂；血管紧张素转换酶抑制剂；死亡率

        Effect of angiotensinⅡreceptor antagonists used in patients with chronic congestive heart failure/YIN Zhaofang, WU Shiyao,ZHANG Yang,BHEN Qizhi,YAN Yuqin,YANG Juxian//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2009，18（2）:146

        Abstract：Objective:To evaluate the effect of angiotensinⅡreceptor antagonists (ARB) in patients with chronic congestive heart failure (CHF) who were intolerant to angiotensinconverting enzyme inhibitors (ACEI).Methods:The 23 cases (NYHA Ⅲ～Ⅳ, ejection fraction<40%) intolerant to ACEIs and  given by ARBs had been regularity followed up for  5 years(ARB group).The CHF cases treated with ACEI were regard as control group.Clinical characteristics were compared between two groups.The data before and after five years in survival CHF patients of ARB group were also studied.Results:(1)The mortality of ARB group was not significantly different from that of ACEI group （52.17%∶48.39%，P>0.05);(2)There were higher mortality in older patients and with  lower creatinine clearance rate (Ccr) (P<0.01) in patients used ARBs;(3)The  patients  mostly died from deterioration of heart function (75%) and the fiveyear mortality   was 52.2% in ARB group.The LVEF and left ventricular enddiastolic dimension (LVEDd) of the survival CHF patients were better than those of fiveyear before in ARB group (P<0.05～<0.01).Conclusion:Patients with  CHF intolerant to ACEI would have a better prognosis if given ARB longterm.

        Author′s　address：Department of Cardiology,The 9th People′s Hospital Affiliated to  Medicine College,Shanghai Jiaotong University,Shanghai，200011,China

        Key words：Heart failure,congestive;AngiotensinⅡ type 1 receptor antagonists; Angiotensinconverting enzyme inhibitors;Mortality

        在慢性充血性心力衰竭（CHF）自身不断发展的进程中，神经内分泌的激活和心室重构是基本的机制。当代治疗CHF的关键就是阻断神经内分泌的过度激活，阻断心肌重构。能够改善心肌重构、拮抗神经内分泌的药物如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），长期应用能够改善CHF患者的心功能，增加射血分数，降低死亡率，显著改善预后，是第一类证实能够降低CHF患者死亡率的药物，是治疗CHF的基石[1,2]，但临床上有一部分CHF患者不能耐受ACEI，或者有应用β-受体阻滞剂的禁忌症，药物治疗出现困难。我们对23例不能耐受ACEI的CHF患者在其他治疗的基础上加用血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor antagonists， ARB）治疗，规律随访5年（2003年5月～2008年5月），探讨ARB治疗心衰的效果。                    

        1  资料与方法

        1.1  一般资料

        23例不能耐受ACEI的CHF患者（其原因20例为干咳，2例低血压，1例高血钾）全部接受ARB治疗。另31例接受ACEI治疗的心衰患者均选自上海交通大学医学院附属第九人民医院心内科病房、冠心病监护病房（CCU）以及门诊为对照组。入选标准包括心功能Ⅲ～Ⅳ级（NYHA分级），射血分数小于40%，基础心脏病包括冠心病、扩张型心肌病和高血压病等。排除急性心肌梗塞、心肌炎、甲亢性心脏病、瓣膜病、肿瘤、急性心力衰竭、贫血等。随访期限2003年5月至2008年5月。两组均常规应用洋地黄、利尿剂等抗心衰药物。ARB组起始均应用科素亚，剂量为25～150mg；后1人改用代文，剂量为80mg；有3人因低血压停用ARB(均在死亡病例中)。随访前有5例房颤（均为死亡病例），5年中新发房颤2例。对照组有7例因低血压停用ACEI(5例为死亡病例)；随访前有13例房颤（8例死亡），5年中新发房颤5例。两组基线资料参见表1。

        1.2  方法

        随访期限为5年，每半年随访1次，随访内容包括死亡事件，以及患者的身高、体重、心率、血压、血红蛋白、肌酐、电解质和心电图。治疗前所有患者和5年后仍然存活患者进行心脏超声检查（GE System Five多功能彩色多普勒诊断仪，探头频率2.5MHz），测定的指标包括射血分数、左室收缩末期内径、左室舒张末期内径、左房内径等。体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）。肌酐清除率（Ccr）=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(μmol/L)]，女性按计算结果×0.85。

        1.3  统计学方法

        所有计量资料以均数±标准差(±s)表示，所有数据分析用计算机完成，采用国际通用的SAS 6.12软件，包括单因素方差分析、配对t检验、卡方检验、Logistic回归等，P<0.05为差异有显著性。

        2  结  果

        2.1  两组患者基线临床资料和死亡率比较 见表1。

        2.2  ARB组死亡原因和死亡率

        随访5年ARB组生存患者与死亡患者基线临床资料比较见表2，5年间共有12例患者死亡，其中因心衰加重死亡9例（75%），猝死2例（16.7%），室速、室颤1例（8.3%）。经多变量Logistic回归分析，仅年龄为CHF患者死亡的独立预测因素（P<0.05）。5年中，累计死亡率第一年为8.7%；第二年17.4%；第三年30.4%；第四年43.5%；第五年52.2%。表1  两组充血性心力衰竭患者基线资料比较注：ARB：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂。卡方检验，其余为单因素方差分析。表2同。表2  ARB组充血性心力衰竭患者基线资料比较

        2.3  ARB组11例生存患者5年前后资料比较

        见表3。 表3  11例生存心力衰竭患者5年前后临床资料比较注：*NYHA分级进行比较时Ⅰ级与Ⅱ级合并，Ⅲ级与Ⅳ 级合并，卡方检验；其余为配对t检验。

        3  讨  论

        心力衰竭是由于任何原因的心肌损伤引起的心室泵血功能低下。一旦左室射血分数≤40%，说明左室收缩功能不全。当前CHF的药物治疗中，AECI、β受体阻滞剂是可以明显改善CHF预后的两大类药物，一旦CHF患者不能耐受ACEI，除了β-受体阻滞剂和一些可以改善症状的药物如利尿剂、地高辛外，只能加用循证医学证据不很充分的ARB类药物[3～6]。我们入选了23例不能耐受ACEI的中重度CHF患者，进行5年规律的随访，5年的总死亡率仍高达52.17%，和同期应用ACEI治疗、临床基本特征相同的心衰患者比较无明显差别，并且大多数死于心力衰竭加重，与既往研究相同。我们的研究同时发现死亡的患者具有高龄、肌酐清除率和血红蛋白浓度降低等特征，并且基础心脏病以冠心病居多，因缓慢性心律失常无法应用β受体阻滞剂的更多。探讨死亡的预测因素时，多变量Logistic回归分析只有年龄是死亡的独立预测因素。无论是肌酐清除率，还是血红蛋白浓度，均随着年龄的增长而降低，并且高龄患者冠心病发病率更高，容易发生各种缓慢性心律失常，β受体阻滞剂应用更受限制，实际上无法进行标准化的药物治疗，因此不难理解缘何高龄心衰患者死亡率较高。而Meta分析显示ACEI的效益并不依赖患者的年龄、性别、以及是否应用β受体阻滞剂等[7]。我们的研究显示ARB似乎有所不同，生存的患者中，近一半患者5年内没有1次心血管住院事件，提示对心衰患者规律地随访治疗有非常好的社会经济效益，可以使患者受益，极大地节省了医疗资源，是我们提倡的循证医学实践模式的一个很好的印证[8]。

        心室重塑是引致心力衰竭发生发展的基本机制。与ACEI主要通过抑制血管紧张素（Ang）Ⅰ转换成AngⅡ，减少后者与AngⅢ受体结合从而抑制肾素血管紧张素系统（RAS）激活不同，ARB可以更完全地阻断ACE和非ACE途径产生的AngⅡ 与AngⅢ受体结合，抑制RAS，改善心室重塑。我们的研究中，ARB组生存的患者不仅心功能(NYHA分级)和射血分数明显改善，左室舒张末期内径明显减小，而且，在这部分生存的患者中，肌酐清除率等没有显著的降低。因此对不能耐受ACEI的CHF患者应用ARB，进行规律的随访和其他药物的规范应用，至少可以使部分患者获益。本研究样本小，其效果的验证尚需进一步更大样本的研究。

        【参考文献】        [1]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.慢性收缩性心力衰竭的治疗建议［J］.中华心血管病杂志, 2002, 30(1):7-23.

        [2]Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European society of cardiology［J］. Eur Heart J. 2005,26(11):1115-1140.

        [3]Dickstein K, Kjekshus J， OPTIMAAL Steering Committee of the OPTIMAAL Study Group.Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in highrisk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal trial in myocardial infarction with angiotensin Ⅱ antagonist losartan［J］.Lancet， 2002，360(9335):752-60.

        [4]Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function intolerant to angiotensinconvertingenzyme inhibitors: the CHARMAlternative trial［J］.Lancet，2003，362(9386):772-776.

        [5]Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, et al.Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both［J］.N Engl J Med，2003，349(20):1893-1906.

        [6]Pitt B, PooleWilson PA, Segal R, et al.Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trialthe losartan heart failure survival study ELITE Ⅱ［J］.Lancet， 2000，355(9215):1582-1587.

        [7]Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al.Longterm ACEinhibitor therapy in patients with heart failure or leftventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients［J］. Lancet，2000，355(9215):1575-1581.

        [8]殷兆芳, 吴士尧. 从循证医学到循证实践［J］. 循证医学, 2007，7(1): 31-32.