急性心肌梗死介入治疗后临床预后与白细胞介素6的关系

急性心肌梗死介入治疗后临床预后与白细胞介素6的关系作者：冯杰莉 李昭屏 毛节明 高炜    作者单位：北京大学第三医院心内科    【摘要】  目的 观察急性心肌梗死（AMI）介入治疗后，白细胞介素6(IL6)水平、白细胞计数和单核细胞比及高敏C反应蛋白（hsCRP）与心脏收缩功能及心脏事件的关系。方法 32例首次前壁AMI行急诊介入治疗患者，记录患者AMI介入治疗后24 h白细胞计数、单核细胞比及hsCRP水平，AMI后第3天测定患者血浆IL6水平，随访6个月。25例无冠心病病史，且超声心动图检查正常者为对照组。结果 AMI组IL6水平高于对照组(P<0.05)；IL6水平与心功能Killip分级呈正相关(r=0.64，P<0.01)；与AMI后3个月及6个月时左室射血分数呈负相关，r值分别为-0.59及-0.47(均P<0.01)；Killip分级≥2级、严重心律失常、心包积液患者的IL6水平明显高于无心脏事件的患者，P<0.05；Killip分级≥2级的患者hsCRP水平明显高于Killip分级1级的患者。结论 IL6是AMI左室收缩功能严重受损以及发生心脏事件的预测因子。    【关键词】  心肌梗死； 白细胞介素6； 心室功能，左    Relationship between serum level of interleukin6 and clinic prognosis in patients with acute myocardial infarction after percutaneous coronary intervention therapy  FENG Jieli, LI Zhaoping, MAO Jieming, GAO Wei. Department of Cardiology, Peking University Third Hospital, Beijing 100083, China   Corresponding author: LI Zhaoping, Email: lizhao-ping@sohu.com    【Abstract】  Objective  To observe the relationship between interleukin6 (IL6), leukocytes count, percent monocytes, high sensitivity C reactive protein and left ventricular function and cardiac events in patients with acute myocardial infarction (AMI) after percutaneous coronary intervention (PCI). Methods  Serum level of interleukin6 was measured on the 3rd day and leukocytes count, percent monocytes and highsensitivity C reactive protein(hsCRP) 24 hours after AMI in 32 patients with AMI after PCI , who were then followed 6 months. 25 healthy persons without coronary heart disease were recurited as control. Results  The level of IL6 in patients with AMI was higher than that in control group (P＜0.05). The level of IL6 in AMI patients was correlated positively with degree of Killip (r=0.64, P＜0.01), and negatively with left ventricular ejection fraction at 3 months and 6 months after AMI (all P＜0.01). The level of IL6 was higher in patients with Killip class≥2 , severe arrhythmia and pericardial effusion than that in patients without cardiac events  (P＜0.05). The level of hsCRP was higher in patients with Killip class≥2 than that in patients with Killip class 1. Conclusion  The level of IL6 in patients with AMI is the prognostic factor for left ventricular systolic function impairment and cardiac events.    【Key  words】  Myocardial infarction;  Interleukin6;  Ventricular function, left    大量研究证实，炎症参与了急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的全过程，AMI后缺血心肌细胞与炎性细胞之间发生复杂的炎症反应，包括血中白介素6(interleukin6，IL6）等多种炎症因子有明显升高［12］。本研究通过观察AMI患者介入治疗后，血浆IL6、白细胞计数、单核细胞比和高敏C反应蛋白(hsCRP)水平，心脏收缩功能及心脏事件，探讨这些炎症因子与AMI患者临床预后的关系。1  对象和方法    1.1  对象    2003年9月至2004年11月确诊为首次前壁AMI，发病24 h内行急诊冠状动脉介入治疗的住院患者32例。AMI的诊断标准符合美国心脏病学院和美国心脏协会(ACC/AHA)1999年修订的AMI治疗指南。25例无心绞痛及心肌梗死病史，且超声心动图检查正常者为对照组。    1.2  方法    1.2.1  白细胞介素6测定  AMI组入院介入治疗后第3天抽取静脉血4 ml，置于含抗凝剂的试管内，于3000 r/min离心15 min，抽取上层血浆，-30 ℃保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）对血浆IL6含量进行测定。采用BIOSOURCE公司生产的IL6酶标免疫分析测定试剂盒(IL6EASIATMKit)，分析的基础是寡克隆体系(Oligoclonal System)，样本中IL6水平通过内插标准曲线而定值。最小检出值为2 ng/L。    1.2.2  左室收缩功能测定  于介入治疗后第3天、3个月、6个月对患者进行经胸超声心动图检查，获取患者心尖四腔心及两腔心切面，采用双平面改良simpson法测定左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。    1.2.3  临床资料收集  收集患者住院期间临床资料：住院24 h内白细胞计数、单核细胞比及hsCRP水平，既往史(高血压、高血脂、糖尿病病史、吸烟史)、心功能（Killip分级）及心律失常（心电监测中出现的室性心动过速、心室颤动、快速性心房颤动等）情况。随访6个月，记录患者心包积液、心力衰竭（心衰）、心源性死亡、心绞痛、再梗死发生情况。       1.3  统计学处理    应用prism 4.0系统软件进行统计，IL6及hsCRP为非正态分布，采用中位数表示，两组间差异进行非参数检验；余参数符合正态分布，采用均数±标准差(±s)来表示，两组间差异性检验进行独立样本t检验；两组之间的相关关系用线性回归分析。P值小于0.05为差异有统计学意义。2  结果    2.1  基本资料    32例AMI患者，女性2例，男性30例，年龄35～85岁，平均(62±11)岁；吸烟22例，合并糖尿病9例，高血压17例，高脂血症12例。1例患者住院期间猝死，31例患者完成6个月随访。对照组25例，女性13例，男性12例，年龄39～74岁，平均(56±8)岁。两组患者年龄差异无统计学意义。    2.2  对照组及心肌梗死组血浆IL6水平    对照组仅5例患者血浆中检出IL6，中位数为2.0 ng/L；AMI组中仅1例未检出IL6，IL6水平中位数为57.3 ng/L，其中1例IL6水平达641.0 ng/L，其他患者IL6水平为12.1～188.1 ng/L。AMI组IL6水平明显高于对照组(P<0.01)。    2.3 左室收缩功能与血浆IL6水平的关系    患者AMI后第3天、3个月、6个月时LVEF分别为（53±7）%、（54.6±8.2）%、（54.8±9.4）%。将AMI患者IL6水平与3 d、3个月、6个月时的LVEF进行相关分析，AMI患者的血浆IL6水平与3 d时的LVEF无相关性，但与3个月、6个月时的LVEF均呈负相关，r值分别为-0.59、-0.47，均为P<0.01。    2.4  血浆IL6水平与心脏事件的关系    AMI组1例住院期间猝死，1例再梗死，11例Killip分级≥2级(4例Killip分级≥3级)，13例发生严重心律失常（包括室性心动过速，心房颤动）。随访6个月，8例出现心包积液，5例发现左室附壁血栓，其中1例并发脑梗死，5例发生慢性心衰（3例急性期时Killip分级≥2级），4例发生心绞痛。分析IL6水平与心脏事件的关系：IL6水平与Killip分级呈正相关，r=0.64，P<0.01。Killip分级≥2级、发生严重心律失常、心包积液患者IL6水平明显高于其他患者，P<0.05，见表1。发生慢性心衰、附壁血栓，心绞痛患者IL6水平也高于其他患者，但未达统计学意义。    2.5  白细胞计数、单核细胞比和hsCRP水平与左室收缩功能及心脏事件的关系    AMI组白细胞计数为（9.8±2.1）×109/L，单核细胞比为0.09±0.03，hsCRP水平中位数13.6 ng/L。结果显示Killip分级≥2级的患者hsCRP明显高于Killip分级1级的患者，P<0.05。而白细胞计数、单核细胞比及hsCRP水平与3天、3个月、6个月时的LVEF均无相关性，在有无心脏事件的两组患者中上述观察指标差异也无统计学意义。见表1。    Killip≥2级有无P值心律失常有无P值心包积液有无P值n（例）11  21  —13  19  —8  24  IL6(ng/L)81.540.8<0.0571.436.8<0.0576.840.8<0.05hsCRP(ng/L)8.224.0<0.0516.16.1>0.059.613.6＞0.05WBC(×109/L)9.9±2.99.3±2.5＞0.059.9±3.19.2±2.1＞0.059.3±2.69.6±2.8＞0.053  讨论    急性心肌梗死时缺血心肌细胞与炎性细胞之间发生复杂的炎症反应，炎症因子对于急性心肌梗死患者心脏事件发生的预测价值是近年来临床关注的热点。IL6是触发急性炎症反应的主要细胞因子，AMI患者血浆中IL6水平与健康人相比明显增高，且呈先升高后降低的动态变化，分别在AMI后第3天、第7天出现2个高峰［12］。本研究AMI组IL6水平在AMI后第3天同样明显高于对照组，与以往报道一致。IL6可促进嗜中性粒细胞呼吸暴发，释放氧自由基，促进内皮细胞表达细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule1，ICAM1)，E选择素等，增强嗜中性粒细胞和心肌细胞、内皮细胞的黏附作用，加重心肌细胞损伤［3］；而且还可抑制心肌细胞收缩、凋亡，促进细胞增殖，直接引起左室扩大、肥厚，进而影响左心功能［45］。我们观察到，AMI患者IL6水平与近期左室收缩功能成负相关，与Killip分级成正相关，Killip≥2级的患者IL6水平明显高于Killip 1级的患者，另外，出现严重心律失常和心包积液的患者IL6水平明显高于其他患者，提示AMI患者检测IL6水平对预测心脏事件具有一定价值。以往研究者同样发现，发生心源性休克、急性心衰、严重心律失常的AMI患者IL6水平高于无并发症的患者［6］。Ramachandran等［7］经过5.2年的随访发现，细胞因子增加的健康人，心力衰竭和心肌梗死的发生率增加了60%～68%，考虑与IL6具有促进斑块增生、破裂的作用有关［8］，并提出与CRP及肿瘤坏死因子ɑ相比，IL6是慢性心衰更好的预测因子。本研究中，发生慢性心衰患者IL6水平高于无慢性心衰患者，但差异未达到统计学意义，考虑与样本量较小有关。患者死亡1例，血浆IL6水平较高，但数量少，无法评价死亡与IL6的关系，可扩大样本量进一步观察。    hsCRP作为重要的炎症因子可通过激活补体途径导致心肌损伤,促进心室重塑进展,导致心衰发生或加重［9］。Mahmoud等［10］报道，AMI患者在调整了包括出院前射血分数的临床变量之后，hsCRP水平最高者与hsCRP水平最低者相比，其180 d的死亡风险增加3倍。我们观察到Killip分级≥2级的患者hsCRP明显高于Killip分级1级的患者，但由于死亡及再梗死患者过少，无法评价hsCRP与死亡的关系。WBC计数升高是炎症反应的一个简单标记物，以往文献多报道WBC升高的患者远期病死率高，是心血管死亡的独立预测因子［11］，但本研究纳入的患者数量较少，仅1例死亡，无法评价这项指标对心血管死亡的影响，同时未发现WBC计数与其他心脏事件的关系。【参考文献】［1］Yuji Miyao, Hirofumi Yasue, Hisao Ogawa, et al. 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