重组脑钠肽治疗充血性心力衰竭的研究现状

重组脑钠肽治疗充血性心力衰竭的研究现状作者：刘龙斌    作者单位：温州医学院研究生院，浙江温州 325000    【关键词】  重组脑钠肽    脑钠肽于1988年被科学家发现,目前已有许多的证据证明它具有扩张动脉和静脉，利尿排钠，抗交感神经系统，降低血浆醛固酮和内皮素等的作用［1,2］。奈西立肽是注射用重组脑钠肽，它于2001年8月经FDA批准在美国上市用于急性失代偿性心力衰竭患者的临床治疗。多个前瞻性临床试验证明了重组脑钠肽对住院急性失代偿性心力衰竭患者治疗的有效性和安全性，目前一些临床试验将奈西立肽运用到慢性充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）和围手术期心衰患者中也收到了很好的效果。1  奈西立肽的一般特性    奈西立肽是通过重组DNA技术合成的分子量为3464Da的注射用生物制剂，与心脏分泌的脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)具有相同的氨基酸组成的序列和作用机制［2，3］。奈西立肽注射后，药物按照二房室模型快速分布，15分钟内即可产生药理学效应。它主要与血管平滑肌和内皮细胞细胞膜上的脑钠肽受体_A结合，激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内第二信使cGMP的浓度而发挥扩张动脉和静脉、利尿排钠、抗交感神经系统、降低血浆醛固酮和内皮素的作用［2,4］。它没有强心作用，不抑制磷酸二酯酶，不依赖β肾上腺素能受体［3］。其清除主要由3个途径；①与细胞膜上受体结合后通过吞饮作用，在细胞内被溶酶体分解代谢；②被存在于血管床表面的中性内肽酶分解；③直接经肾排泄。肾排泄只占药物清除的一小部分，因此肾功能不全的患者无需调整药物剂量。奈西立肽的半衰期为18分钟。2  奈西立肽治疗CHF的循征医学证据    2.1  在急性CHF治疗中的效果    奈西立肽可以扩张小动脉和静脉，使肺毛细血管锲压（pulmonary capillary wedge pressure, PCWP）、肺动脉压（pulmonary arterial pressure, PAP）和循环总阻力（systemic vascular resistance, SVR）下降，即降低了心脏的前后负荷，从而改善CHF患者的血流动力学，提高每搏输出量和心脏指数（cardica index, CI）。NSGEF (Nesiritide Study Group Efficacy Trial)试验［5］入选了127例失代偿性CHF患者，发现奈西立肽与安慰剂相比，治疗组PCWP、SVR显著降低，CI明显升高，CHF患者的症状和体征明显改善。Mills等［6］对103例NYHA Ⅱ_Ⅳ的CHF患者给予三种不同的剂量的奈西立肽治疗，结果发现在高剂量组PCWP、PAP降低和CI升高幅度更明显，药物的治疗效果与剂量呈正相关，用药后1小时PCWP即明显下降，3～6h达高峰，持续24h。血流动力学改变于停药后4h恢复至基线水平，未见有反弹。PROACTION研究［7］的结果与上两个试验相似，并且发现奈西立肽与安慰剂组对比，奈西立肽在改善心衰患者症状同时显著降低病死率和住院率。因此与安慰剂比较奈西立肽能显著改善急性CHF患者的血流动力学，改善临床症状，降低病死率和住院率，并且随剂量增加奈西立肽改善血流动力学效果更明显。    与其它抗心力衰竭药物相比奈西立肽同样有其独特的优势。PRECEDENT试验［8］入选了246例NYHA Ⅲ_Ⅳ级急性CHF患者，分别用多巴酚丁胺与奈西立肽治疗。试验发现与多巴酚丁胺组比较，奈西立肽组明显减少心律失常发生率、减慢患者的心率、减少患者的心肌耗氧量，随访6个月结果显示奈西立肽治疗组生存率明显高于多巴酚丁胺组。Gregory等［9］在试验中发现与多巴酚丁胺比较，奈西立肽能缩短住院时间、减少住院费用。因此，与多巴酚丁胺相比，奈西立肽在急性CHF患者的治疗中更安全，并能缩短住院时间，节省医疗费用。    VMAC［10］是目前最大的一个以硝酸甘油和安慰剂为随机对照组的前瞻性临床试验，共入选了498例急性CHF患者，研究结果显示：3h和24h后奈西立肽组PCWP均较硝酸甘油组下降明显，两组间差异有统计学意义，而且与硝酸甘油组相比，奈西立肽组具有起效快（15分钟内）、效果稳定和没有耐受性，但两组在改善呼吸困难和整体临床状况等方面差别不明显。因此奈西立肽能否取代硝酸甘油成为一线抗心衰药物还有待于进一步的临床试验评价。    2.2  在急性冠脉综合征伴左心衰中的治疗效果    Peacock等［11］对61例急性冠脉综合征合并心衰患者中的研究发现，与硝酸甘油相比：奈西立肽能持续24小时地降低PCWP、改善呼吸困难和全身症状，它们之间的比较均有统计学意义，同时近期再住院率和远期死亡率有下降的趋势。李世强等［12］对42例急性前壁心肌梗死伴心力衰竭的患者试验中发现，与硝酸甘油相比：奈西立肽有着更好的改善血流动力学和临床症状效果。急性冠脉综合征伴左心衰患者病情急重，死亡率高，目前药物治疗效果有限，而奈西立肽在临床试验中取得了很好的疗效，可望成为新的治疗研究方向。    2.3  在慢性CHF中的治疗效果。    FUSION Ｉ［13］研究对２10例NYHA Ⅲ_Ⅳ级门诊患者分为常规治疗组或常规治疗加定期注射奈西立肽组，奈西立肽每周或每2周用药2次，每次用药4～6h，为期12周。观察终点包括心衰加重、低血压、肾功能恶化、入院和死亡等严重事件。结果显示两组的严重事件发生率相似，患者生活质量的提高也相似，但是对高危患者奈西立肽可以减少总死亡和入院率。这说明奈西立肽对慢性心衰患者是有效的。基于上述提示，目前正在进行的更大的研究FUSION Ⅱ［14］用来评估奈西立肽对心衰的防治作用，该试验采用双盲对照的方法，共入选了900例伴有或不伴有肾病的心衰高危患者，每周给予奈西立肽治疗1次或2次，为期12周，之后再随访12周时临床终点事件的发生率,结果将于近期公布。    2.4  在心脏手术并左心功能不全中的效果    NAPA tril［15］入选了303例左心功能不全行CABG手术的患者，术中给予奈西立肽，根据患者临床情况持续使用24～96h。结果发现奈西立肽组和安慰剂组比：血肌酐升高峰值低、肾小球滤过率及尿量早期增加、住ICU时间短及住院时间短、30天及6个月死亡率低、它们均具有显著的意义。这为围手术期心衰患者的治疗提供了新的选择。3  奈西立肽的药物安全性    奈西立肽的主要副作用为呈剂量依赖性的低血压［5,6］。Peacock等［16］在研究中发现奈西立肽的降压随机体的基础血压水平不同而降压的幅度不同，当收缩压大于140mmHg时它降低血压明显，当血压小于100mmHg时它的降压幅度很小，与安慰剂比较它不会明显增加症状性和全身性低血压的发生率。在VMAC试验［10］中奈西立肽组低血压发生率为4%（硝酸甘油为5%），无症状性低血压两者均为（8%），但奈西立肽引起的低血压持续时间相对较长（2.2h比0.7h），基础血压小于100mmHg时低血压发生率增加。目前认为奈西立肽致低血压的发生率极低，如在使用中出现低血压，大多症状轻，减药或停药后可自行缓解或经补充适量液体而纠正。    肾功能是影响CHF患者预后的重要影响因素，肾功能不全的患者死亡率明显增加。Sackner_Bernstein等［17］对5个关于奈西立肽的临床试验进行Meta分析，结果发现奈西立肽和标准药物比较,明显增加了肾功能恶化的发生率。Wang等［18］在奈西立肽对肾功能影响的前瞻性研究中发现它对肾功能没有影响。而NAPA tril［15］却发现奈西立肽对肾功能具有保护作用。以上几个试验在奈西立肽对肾功能影响上不同的结果可能与入选对象标准不一致，药物的使用剂量疗程不一，因此得出的结论有争议。    奈西立肽对死亡率的影响还有争议。在一项汇萃分析［19］中比较了奈西立肽与非正性肌力药物(主要是利尿剂和其它扩血管药物)治疗30天病死率的危险性，汇萃分析表明治疗组的30天病死率高于对照组(7.2%:4.0%,P=0.057)，奈西立肽有增加心衰患者死亡危险的可能性。但它没有比较它们的中长期死亡率，同时入选试验的治疗组有异质性患者和试验中奈西立肽的使用剂量不一致,因此它的论证力度低。Mandeep［20］在对4个试验的6个月死亡率分析中发现奈西立肽和对照组比较没有差别，而NAPA tril［15］发现奈西立肽有减少短期和长期死亡率的作用。4  奈西立肽治疗的适应证和使用方法    奈西立肽推荐应用于NYHA Ⅲ_Ⅳ级并伴有休息时存在呼吸困难、收缩压≥90mmHg的CHF患者；当硝酸甘油应用受限或疗效不佳、正规CHF治疗效果不佳、有心律失常时可优先选用。如合并有：心源性休克、存在容量不足的证据、收缩压≤90mmHg、有明显的主动脉瓣膜狭窄、肥厚性或限制性心肌病、缩窄性心包炎、右心室梗死的患者应慎用［2］。建议依据VMAC试验剂量使用2ug/kg静脉推注后，继以0.01ug/kg/min静滴维持；推荐使用24小时，不主张超过48小时。5  结语    奈西立肽能迅速改善急性CHF患者的血流动力学和临床状况，降低住院率和病死率，对慢性CHF和围手术期心功能不全的患者同样具有很好的疗效，但奈西立肽治疗的安全性仍需要进一步的临床试验来评价。【参考文献】［１］Wilkina MR, Redando J, Brown LA. 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