老年心血管疾病中阿司匹林抵抗现象的研究

老年心血管疾病中阿司匹林抵抗现象的研究作者：俞蔚    作者单位：浙江医院心血管内科，浙江杭州 310013    【摘要】  目的 研究不同剂量阿司匹林对阿司匹林抵抗的影响。方法 68例本院门诊或住院老年心脑血管疾病患者，随机分为阿司匹林低剂量组(100mg/天)及阿司匹林高剂量组(300mg/天)，分别测定阿司匹林治疗前和治疗14天后血小板聚集率和血栓素B2水平。结果 不同剂量阿司匹林均能产生有效的抗血小板作用，两组均有阿司匹林抵抗，低剂量组占40%，高剂量组占30.3%。在不稳定性心绞痛和稳定性心绞痛患者之间，阿司匹林抵抗发生率有统计学差异(P＜0.01)，不稳定性心绞痛患者阿司匹林抵抗发生率较高。结论 无论阿司匹林治疗剂量高低，老年心脑血管疾病患者中均有部分患者出现阿司匹林抵抗，不稳定性心绞痛影响较明显。    【关键词】  阿司匹林抵抗 不稳定性心绞痛 剂量 老年 心血管疾病    Aspirin Resistance in the elder Cardio_Cerebral_Vascular Diseases Patients. YU Wei, HU Shen-jiang, WANG Zhi-jun, et al. Zhejiang hospital, Zhejiang 310013, China   ［Abstract］ Objectives We investigated the effect of different_dose aspirin to the cardio_cerebral_vascular diseaes patients with aspirin resistance and analyze the possible effect factors of aspirin resistance. Methods we study 68 elder cardio_cerebral_vascular disease patients between january 2003 and October 2005 who were taking 100mg or 300mg aspirin randomly. Serum thromboxane(TX) B2 level and platelet aggregation were assayed before and after 14days of aspirin. Aspirin resistance was defined as an aggregation of ≥67% with 2.0μmol ADP or ≥70% with 5.56mmol adrenaline or serum TXB2≥87.25pg/ml. Results different_dose aspirin can inhibit platelet aggregation and decrease serum TXB2 level(P＜0.05～P＜0.01). But some elder patients present aspirin resistance in both low dose and high_dose group, the prevalence of aspirin resistance was 40% and 30.3% respectively. We compared the prevalence of aspirin resistance between stable angina and unstable angina. The difference was statistically significant(P＜0.01) between two groups, the prevalence of unstable angina was higher. Conclusions There are aspirin resistance phenomena in some elder cardio_cerebral_vascular diseases patients despite aspirin dosage. Unstable angina maybe the affect factor in aspirin resistance.   ［Key word］ Aspirin resistance； Dose； unstable angina； Cardio_cerebral_vascular diseases； Elder    阿司匹林是心脑血管疾病治疗的基础用药。文献报告阿司匹林治疗能有效降低22%的缺血性血管事件发生，但部分患者有血栓形成或栓塞事件发生，大约有5～45%的患者存在阿司匹林抵抗现象［1～3］。阿司匹林抵抗的机制目前尚不明确，可能与剂量、基因多肽性及炎症反应等因素有关［4］。本研究拟观察不同剂量阿司匹林对阿司匹林抵抗的影响，分析阿司匹林抵抗可能的影响因素。1  资料和方法    1.1  研究资料：选取2003年1月2005年10月68例本院门诊或住院的老年心血管疾病患者，其中男56例，女12例，平均年龄75.9±7.2(65～93)岁。心脑血管疾病包括冠心病、高血压、糖尿病及脑梗死。其中不稳定性心绞痛患者26例，稳定性心绞痛患者31例。患者入选标准：年龄≥65岁，患有老年心脑血管疾病患者；排除标准：不稳定性心绞痛已经服用阿司匹林患者，血小板计数＜1.50×1012/L或＞4.5×1012/L，血红蛋白＜8g/dl，两周内服用非甾体类抗炎药物或其他环氧化酶抑制剂或抗凝药物，3个月内患有急性脑出血、急性心肌梗死，近期血糖、血压控制不理想，需要调整药物剂量的患者，房颤，近3月内有活动性出血者。    1.2  方法：68例老年心脑血管病患者随机分为阿司匹林低剂量组(100mg/天)和阿司匹林高剂量组(300mg/天)。低剂量组患者35例，其中，不稳定性心绞痛(UAP)患者12例，稳定性心绞痛(AP)患者15例；高剂量组患者33例，其中，不稳定性心绞痛患者14例，稳定性心绞痛患者16例。入选前未服用阿司匹林及其他抗血小板药物的患者，直接入组；既往服用阿司匹林及其他抗血小板药物的患者，停用药物14天后入组。入组后详细记录患者一般情况、血糖、血脂水平及血清血栓素B2及血小板聚集率，服用阿司匹林14天后复查上述指标。    1.2.1  血小板聚集率测定：取清晨空腹静脉血4.5ml，用3.8%枸橼酸纳抗凝0.5ml并置塑料试管内，800rpm离心10分钟后取PRP(富血小板液)1ml，平均分为两份置于试管内。然后将剩余标本以3000rpm离心5分钟后取PPP(贫血小板液)作为对照液，以二磷酸腺苷(ADP)2.0umol及肾上腺素(Adr)5.56mmol作为诱导剂，应用美国CHRONO_LOG公司的AGGREGOMETER型四通道血小板聚集测定仪采用比浊法测定血小板聚集率，取最大血小板聚集率。    1.2.2  血清血栓素B2测定：取空腹静脉血，按要求2小时内分离血清，当日不能检测的血标本置－30℃冷冻备用。血栓素B2测定采用解放军总医院科技开发中心放射免疫所血栓素B2试剂盒，应用放射免疫法在SN_695型γ-测量仪上检测。各项检测试验均有配套质控物进行有效质控。    根据文献报道，在阿司匹林治疗后，ADP诱导的血小板聚集率≥70%、肾上腺素诱导的血小板聚集率≥70%或TXB2≥87.25pg/ml之一者，即可定义为阿司匹林抵抗［3，7，9］。    1.3  统计分析：所有数据均采用SPSS10.0 for windows统计软件包进行统计。连续变量描述为均数±标准差。阿司匹林治疗前后比较采用配对样本t检验。两种剂量阿司匹林治疗组比较采用独立样本t检验。计数资料采用卡方检验。P≤0.05认为有统计学显著性差异。2  结果    2.1  两种剂量阿司匹林治疗组患者一般情况比较：在年龄、血甘油三脂(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL_C)、高密度脂蛋白(HDL_C)、血糖(GLU)、血肌肝(Cr)及高血压、糖尿病、脑梗死、冠心病、不稳定性心绞痛(uAP)、稳定性心绞痛(AP)患病率方面两组比较均无显著性差异(P＞0.05)，见表1。    2.2  68例患者两种剂量阿司匹林治疗前后血小板聚集率，血清血栓素B2水平比较：用药前两组的血清TXB2和血小板聚集率均无统计学差异(P＞0.05)。两组阿司匹林治疗前后TXB2及血小板聚集率均有显著下降(分别P＜0.01或P＜0.05)，见表2。但两组间比较无显著性差异。表1  两组患者一般情况比较表2  两组治疗前后TXB2及血小板聚集率变化注：与治疗前比较P＜0.05，P＜0.01    2.3  两组老年心血管疾病患者中，均有部分老年心血管病患者出现阿司匹林抵抗(AR)，低剂量组为40%和高剂量组为30.3%。进一步分析显示，虽然在阿司匹林治疗后的阿司匹林抵抗与非阿司匹林抵抗(NAR)患者的年龄、性别、血脂、血糖和肌酐等基本情况一致，但是低剂量阿司匹林治疗组中阿司匹林抵抗现象在不稳定性心绞痛患者中更明显(P＜0.05)，而在高剂量阿司匹林治疗组中阿司匹林抵抗与非阿司匹林抵抗在不稳定性心绞痛患者的发生比率上无统计学上差异(P＞0.05)，见表3(AR：包括符合TXB2测定法或者血小板聚集率测定法的患者；NAR：包括不符合TXB2测定法或者血小板聚集率测定法的患者)。    2.4  比较不稳定性心绞痛和稳定性心绞痛患者之间阿司匹林抵抗情况：不稳定性心绞痛26例，发生阿司匹林抵抗16例，发生率61.5%，稳定性心绞痛31例，发生阿司匹林抵抗7例，为22.6%，两组间有显著性差异(P＜0.01)，在不稳定性心绞痛患者中阿司匹林抵抗发生率高。表3  两种剂量阿司匹林抵抗与非阿司匹林抵抗患者一般情况及心脑血管危险因素比较(注：两组比较P＜0.053  讨论    临床发现在阿司匹林治疗基础上，仍有部分的血小板功能不能有效抑制，称为阿司匹林抵抗。上世纪90年代早期，Helgason等［2］发现，对低剂量阿司匹林只有部分反应的28例脑卒中患者，将其阿司匹林剂量增加到1300mg，其中25例患者的血小板聚集率则被完全抑制，表明阿司匹林对血小板功能的抑制作用存在剂量反应性。但是大量临床结果并没有证实这种剂量效应。Weksler等［5］研究表明：有脑缺血病史的患者，与服用较高剂量的阿司匹林患者比较，每天口服阿司匹林40mg 3～7d，对血小板聚集率和TXA2生成的抑制作用一样。本文采用自身对照研究的方法观察两种剂量阿司匹林对老年心脑血管疾病患者的抗血小板作用，结果提示两种剂量阿司匹林均能产生有效抗血小板作用。但不同剂量，阿司匹林抵抗的发生率两组之间无显著性差异。    阿司匹林抵抗可能与环氧化酶－2(COX_2)有关。环氧化酶(COX)在人体内以两种形式，即COX_1和COX_2。在生理情况下，COX_1存在于血小板中，血小板环氧化酶-1(COX_1)是TXA2的主要来源。而COX_2存在于血管内皮细胞、平滑肌细胞及部分血小板中。阿司匹林通过不可逆的抑制COX_1，抑制TXA2产生。常规剂量阿司匹林能有效抑制组织及血小板中的COX_1。但是在多种病理情况下，在细胞因子的诱导下，体内血管内皮细胞、平滑肌细胞及血小板中COX_2被诱导激活，通过COX_1或COX_2促进前列腺素(PGH2)合成TXA2［6］。而阿司匹林对COX_2的抑制作用要比其对COX_1的抑制作用弱170倍［8］。提示在促炎因子作用下，COX_2被激活，促进前列腺素合成TXA2，促进血小板活化、聚集，可能是阿司匹林抵抗的机制之一［6］。    目前认为不稳定性心绞痛的病理生理基础与内皮细胞损伤、平滑肌细胞增生及炎症反应有关。在细胞因子、内毒素和生长因子等促炎因子作用下，内皮细胞也能产生大量COX_2［8］。Eikelboom等［10］发现单核巨噬细胞合成的前列腺素能被转运到血小板合成TXA2，同时单核巨噬细胞自身合成的TXA2能够直接激活血小板。提示在动脉硬化疾病中，在炎症因子刺激下，内皮细胞、单核巨噬细胞产生大量COX_2，促进前列腺素合成TXA2。常规阿司匹林剂量不能有效抑制COX_2旁路途径产生的TXB2，从而导致血小板激活，产生临床阿司匹林抵抗现象。Geltekin F等观察了在急性冠脉综合征患者中阿司匹林抵抗发生率增高［11］。Gum等随访2年观察了326例稳定性心血管疾病患者，发现阿司匹林抵抗患者在死亡和心肌梗死风险是非阿司匹林抵抗患者的4倍［12］。    本文发现，老年心脑血管疾病患者在低剂量阿司匹林组中阿司匹林抵抗组比非阿司匹林抵抗组不稳定性心绞痛比率有显著性升高。而在高剂量组，阿司匹林抵抗比较非阿司匹林抵抗，不稳定性心绞痛比率无统计学差异。按不稳定性心绞痛患者和稳定性心绞痛患者阿司匹林抵抗发生率，发现在不稳定性心绞痛患者中阿司匹林抵抗现象增加，有统计学差异。说明不稳定性心绞痛可能是阿司匹林抵抗的影响因素，增加阿司匹林剂量也许能进一步抑制不稳定性心绞痛患者的血小板聚集，改善阿司匹林抵抗现象。    由于阿司匹林抵抗的定义尚未明确，本文采用血小板聚集率及血清TXB2两种方法定义阿司匹林抵抗，观察老年心脑血管病患者的阿司匹林抵抗现象，发现不稳定性心绞痛与阿司匹林抵抗密切相关。但因样本数量较少，对老年心脑血管病患者阿司匹林抵抗发生率的确切评估尚需进一步扩大研究。【参考文献】  ［1］Antithrombotic Trialists Collaboration. 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