原发性醛固酮增多症的肾脏损害

原发性醛固酮增多症的肾脏损害作者：叶景虹，龚艳春    作者单位：(上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科，上海 200025)    【关键词】  醛固酮;肾脏;原发性醛固酮增多症    原发性醛固酮增多症(Primary Aldosteronism,原醛)近十余年由于诊断方法的改进，由过去占高血压发病率大约1%上升到10%，在难治性高血压中更高达17～23%1，成为目前最常见的继发性高血压。已证实醛固酮为独立于血压水平的心血管危险因素，更是肾脏中、小动脉受损及肾病的独立危险因素2。一项6.4年随访原醛患者的肾脏功能损害情况，发现原醛患者的肾脏功能损害较原发性高血压(Primary Hypertension，原发性高血压)患者更严重3。本文就原醛的醛固酮引起肾脏损伤机制做一综述。1 醛固酮与原醛患者的肾脏损害　　1.1 原醛最常见的为醛固酮瘤(Aldosterone_producing adenoma,APA)及特发性醛固酮增多症(Idiopathic hyperaldosteronism，IHA)。以醛固酮自主性高分泌为特征，醛固酮合成酶基因CYP11β2调控醛固酮生成，主要位于肾上皮质球状带，其编码的11β_羟化酶(11β_hydroxylase, 11_OH)及18β_羟化酶(18β_hydroxylase,18_OH)是醛固酮合成最后一步的关键酶。研究发现IHA患者中肾上腺被膜下微结节中有非常强烈的11_OH、18_OH及其RNA的表达[4];因此醛固酮合成酶的异常可能是原醛醛固酮自主高分泌的主要原因。　　醛固酮通过与盐皮质激素受体(Mineralocorticoid receptor,MR)结合，作用于组织细胞，肾上腺皮质癌及腺瘤中具有大量的皮质醇钝化酶(11β_hydroxysteroid de_hydrogenase,11β_HSDⅡ)蛋白及mRNA，因此原醛患者的高11β_HSDⅡ表达，醛固酮与MR结合率提高，而肾脏及髓质集合管中大量表达11β_HSDⅡ，增加原醛肾脏损害危险性。　　1.2 醛固酮致原醛患者肾脏损害机制：　　1.2.1 内皮功能障碍：NO能有效拮抗肾脏基质蛋白质沉积、平滑肌细胞的增殖及纤维化;醛固酮拮抗剂，螺内酯能够增加NO的活性，阻止内皮素_1的上调，减少血管紧张素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ,AngⅡ)的Ⅰ型受体(Angiotensin Receptorsl,AT1)向AngⅡ转变，从而减少血管收缩，改善内皮血管舒张障碍;醛固酮还能促进氧化应激反应，增加过氧化物产生，引起细胞膜脂质的过氧化、蛋白质的变性，促进细胞外间质沉积及血管平滑肌细胞的聚集，引起血管内膜增厚，导致血管内皮功能障碍[5]。　　此外，醛固酮通过激活环氧化酶_2(Cyclooxygenase_2，COX_2)，导致内皮功能障碍。　　1.2.2 肾间质纤维化：与某些细胞因子有关　　1型纤维蛋白溶酶原活化抑制剂(Plasminogen activator inhibitor_1，PAI_1)：在肾小球硬化及肾小管纤维化发病机制中占重要位置，具有致血管重塑及微循环异常的作用，醛固酮能直接调节RAI_1抗原水平、并通过AngⅡ促进内皮细胞PAI_1的表达;发现原醛患者的糖耐量异常及胰岛素抵抗情况较原发性高血压患者更严重，并与血醛固酮/肾素比值(Serum Aldosterone/Renin Ratio ARR)负相关[6]，由于糖代谢异常能刺激PAI_1的产生，因此PA原醛的高醛固酮水平及糖耐量减退导致肾微血管血栓形成，肾间质纤维化，引起肾血管重塑。　　转化生长因子_β(Transforming growth factor_β，TGF_β)：具有促进成纤维细胞分化及增殖，胶原合成及沉积的作用，醛固酮通过增加TGF_β1及胶原mRNAs表达，进一步促进肾髓质及皮质弥漫性纤维化[5]。　　骨桥蛋白(Osteopontin. OPN)：是一种醛固酮促进趋化因子，可能是醛固酮在肾小球系膜细胞上的靶基因，OPN能加强醛固酮介导的特征性的炎症细胞浸润、炎症前因子的表达，刺激血管平滑肌细胞的增殖及移行，促进Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型胶原蛋白合成，Irita J et al[7]发现原醛患者血OPN水平高于原高患者，导致原醛患者肾脏纤维化程度甚于原高患者。　　1.2.3 醛固酮对肾血管的损害：醛固酮增加肾脏血管阻力、肾小球毛细血管压力，呈剂量依赖性，导致肾小球囊内高压，引起肾小球血流动力学异常，促进了肾小球功能障碍及结构改变。对输注醛固酮的兔子肾动脉研究[8]证明，①醛固酮引起直接的肾血管收缩(入球、出球小动球)，但出球小动脉对小剂量的醛固酮更为敏感;②虽然醛固酮收缩血管管径程度(15～30%)不如其他血管收缩剂(AngⅡ、去甲肾上腺素)，但所产生的血管阻力却更大(>2倍)，因此，醛固酮在调节肾微循环的血管阻力中起重要作用;③醛固酮这种收缩血管作用不能被醛固酮拮抗剂螺内酯所影响，却能被部分钙离子通道(L/T通道)拮抗剂阻断，证明醛固酮通过磷脂酶C，活化入/出球小动脉上L或T钙离子通道，引起肾小动脉收缩。临床研究亦发现，原醛患者的血管僵硬程度明显高于原高患者，并且独立于血压水平[9]。2 治疗进展　　PA的早期筛选、确诊及分型非常重要，决定治疗方式。目前临床多用计算ARR方法，ARR>240，>80%为原醛患者，但部分原醛微腺瘤患者ARR<240，因此用ARR进行原醛筛选。需进一步行数字减影血管造影下双侧肾上腺静脉取血术(Adrenal Vein Sampling, AVS)，是原醛诊断及功能定位的金标准，其诊断特异性可达90%[10]，而肾上腺增强CT特异性仅为42%。　　2.1 手术治疗：醛固酮作用部分是直接作用于靶器官，因此作用于醛固酮受体的拮抗剂不能完全阻断醛固酮的作用;另外，由于MR基因多态性，影响了个体对拮抗剂敏感程度，因此原醛患者肾上腺/腺瘤切除术后所带来的好处(改善心血管重塑、降压)是醛固酮拮抗剂所不能企及的[9]。AVS结果为单侧高分泌的腺瘤或结节状增生患者需及早手术治疗，切除高分泌侧的腺瘤或肾上腺，根据术中病理，若为微腺瘤或结节增生选择肾上腺全切;AVS结果为双侧高分泌增生患者，一般内科药物治疗，但明显升高者为结节状增生，亦可选择双侧肾上腺次全切。手术后常使顽固性高血压得到控制，甚至血压正常，虽然病理为皮质增生或微腺瘤患者有复发倾向，但术后电解质紊乱得到纠正，机体脱离高醛固酮环境，顽固性高血压得到控制，血压更易达标，靶器官损害得以改善，加服小剂量醛固酮拮抗剂，减低复发率;故术后需监测血电解质、肾功能、ARR及肾上腺CT。　　2.2 醛固酮拮抗剂：对于手术有顾虑、不适宜手术者都可选择终生服用醛固酮拮抗剂，根据2008年发布的“原发性醛固酮增多症病人的病例检测、诊断和治疗：内分泌学会临床实践指南”[11]，首选螺内酯，除能有效降压、拮抗醛固酮、平衡电解质紊乱外，更能减少组织炎症、改善内皮功能障碍、防止胶原沉积与细胞肥大增生、防治血管与组织的重塑;在防治慢性心衰、改善微量白蛋白尿上得到良好效果。但由于螺内酯缺乏较高的特异性，具有部分拮抗性激素活性，能引起女性月经紊乱、男性女性化乳房发育等不良反应，限制其长期使用。新一代的选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮(Eplerenone)，副作用仅为螺内酯的1/500，而拮抗醛固酮、保护靶器官的作用不逊于螺内酯，明显改善患者的耐受性。多项临床实验发现，服用醛固酮拮抗剂，肾小球滤过率出现可逆性的减退，最明显是发生于服药后得四周，在第十二周大多可恢复至原基线值，原因尚不明确[12]。因此肾功能严重不良的原醛患者应慎用，尤其既往有慢性肾病史患者，使用期间注意监测血肌酐;此外醛固酮拮抗剂的潴钾作用，肾功能不全患者慎用，与ACE抑制剂联用时慎重，避免出现致命的高钾血症。而具有特异性的醛固酮合成酶CYP11B2的抑制剂或蛋白拮抗剂，可能提供更全面的保护作用，目前仍在研究中[13]。　　2.3 纠正电解质紊乱　　原醛患者中有30%左右出现低钾血症，并随着病情的进展而加重。体外实验中发现，增加钾离子浓度，能阻止血管平滑肌细胞的迁移及增殖，防止血管内膜增厚;摄入钾离子能拮抗高纳摄入对血管内皮功能的破坏[14]。醛固酮高分泌会导致血钾偏低，从而削弱了钾离子对血管的保护作用;同时引起的高尿钾，导致肾小管空泡变性，减退肾脏浓缩功能。同时，低血钾可使心脏传导组织的电生理性质变化，直接影响心率、心律及心脏激动的传导，导致多种心律失常，甚至危及生命;低血钾还能抑制胰岛素分泌、减低靶细胞对胰岛素的敏感性，进一步加重患者胰岛素抵抗[7]。近来研究发现醛固酮增多影响镁离子代谢，原醛的高醛固酮分泌通过抑制镁离子，促进肾脏血管细胞粘附分子-1(Vascular cell adhesion molecule_1, VCAM_1)、COX_2的表达，致肾脏炎症纤维化，而低镁血症可导致电解质紊乱不易纠正。因此，原醛病人应注意补钾、补镁[15]。　　综上所述，醛固酮高负荷是原醛患者肾脏损害的特异性原因，患者暴露于醛固酮时间越长，所带来的靶器官危害越大，不可逆的改变也越明显。及早手术或抗醛固酮药物治疗都能有效降压、减少醛固酮的影响，保护肾功能。【参考文献】　　[1]Rossi GP, Bernini G, Caliumi C, et al. A prospective study of the prevalence ofprimary aldosteronism in 1, 125 hypertensive patients[J]. Am Coll Cardiol, 2006,48:2293-2300.　　[2]Yoshimoto T, Hirata Y. Aldosterone as a Cardiovascular risk hormone[J]. Endocr, 2007,54:359-370.　　[3]Sechi A L, Novello M, Lapenna R, et al. Long_term Renal Outcomes in patients With Primary aldosteronism[J]. JAMA, 2006,295:2638-2645.　　[4]Mosso LM, Carvajal CA, Maiz A. A possible association between primary aldosteronism and a lowr beta_cell function[J]. Hypertens, 2007,25:2125-2130.　　[5]Sun Y, Zhang JQ. Local angiotension Ⅱ and transforming growth factor_β1 in rend fibrosis in rats[J]. Hypertension, 2000, 35：1078-1084.　　[6]龚艳春，郭瑞敏，陈绍行，等.原发性醛固酮增多症与原发性高血压代谢异常的比较[J].中华心血管病杂志，2008，36：128-131.　　[7]Irita J, Okurea T, Kurata M, et al. Osteopontin in rat renal fibroblasts: functional properties and transcriptional regulation by aldosterone[J]. Hypertension,2008, 51:507-513.　　[8]Arima S, Kohagura K, Xu HL, et al. Nongnomic Vascular Action of Aldosterone in the Glomerular Micro_circulation[J]. J Am Soc Nephrol, 2003,14:2255-2263.　　[9]Strauch B, Petrak O, Zelinaka T et al. Adrenalectomy improves arterial stiffness in primary aldosteronism[J]. Am J Hypertens， 2008,21:1086-1092.　　[10]Mengozzi G, Rossato D, Bertello C. Rapid Cortisol Assay during Adrenal Vein Sampling in Patients with Primary Aldosteronism[J]. Clinical Chemistry, 2007,53:1968-1971.　　[11]Funder JW, Carey RM, Fardella C, et al. Endocrine Society issues guidelines for aldosteronism The guidelines include recommendations and suggestions for the detection and treatment of aldosteronism[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2008,93:3266-3281.　　[12]Epstein M, Williams HG, Weinberger M, et al. Selective Aldosterone Blockade with Eplerenone Reduces Albuminuria in Patients with Type 2 Diabetes[J]. Am Soc Nephrol, 2006,1:940-951.　　[13]Karagiannis A, Tziomalos K, Kakafika AI, et al. Medical treatment as an alternative to adrenalectomy in patients with aldosterone_producing adenomas[J]. Endocr Relat Cancer， 2008,15:693-700.　　[14]Makiko K, Katsuyuki A, Maristela L. Protective Effect of Dietary Potassium Against Vascular Injury in Salt_Sensitive Hypertension[J]. Hypertension， 2008,51:225-231.　　[15]Sontia B, Montezano AC, Paravicini T, et al. Downregulation of renal TRPM7 and increased inflammation and fibrosis in aldosterone_infused mice effects of magnesiu[J]. Hypertension, 2008,51:915-921.