冠状动脉支架植入术后再狭窄与临床血清学指标的关系探讨

冠状动脉支架植入术后再狭窄与临床血清学指标的关系探讨作者：王超权,徐耕,程刚,王翔,任品芳    作者单位：1.浙江大学医学院附属第二医院，浙江?杭州 310009;2.中国医科大学绍兴医院、绍兴县中心医院，浙江?绍兴 312030    【摘要】  目的 探讨冠状动脉内药物涂层支架置入术后支架内再狭窄与临床血清学指标的关系。方法 214例冠状动脉内药物涂层支架置入术后患者因胸痛再发或常规行冠脉造影随访，以原靶病变管腔直径狭窄≥50%为支架内再狭窄，比较与无狭窄患者的临床血清学指标。结果 214例患者共278处病变置入药物涂层支架，支架内再狭窄发生90例(110处病变)。再狭窄占42.1%，与无再狭窄组比较，血脂蛋白a、直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆碱酯酶、纤维蛋白原等无显著统计学差异;再狭窄组患者血LDL/HDL、总胆汁酸、尿酸、碱性磷酸酶和γ_谷氨酰转移酶水平高于无再狭窄组，总胆红素低于无再狭窄组，均有显著统计学意义(P<0.05)。logistic多因素回归分析结果显示,糖尿病(OR=1.038)、高LDL/HDL(OR=1.542)、高胆汁酸(OR=1.197)、高尿酸(OR=1.113)、长病变(OR=1.331)是再狭窄的危险因素(P<0.05),而高总胆红素(OR=0.891)是再狭窄的保护因素(P<0.05)。结论 血总胆红素、总胆汁酸、尿酸、LDL/HDL等临床血清学指标与药物涂层支架术后支架内再狭窄密切相关。    【关键词】  冠状动脉疾病,药物涂层支架,支架内再狭窄　　To Explore the Relationship between Clinical Serum Markers and Intracoronary in_stent Restenosis. WANG Chao_quan, XU Geng, CHENG Gang, et al. Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital, Medical College of Zhejiang University, Zhejiang 310009, China　　[Abstract] Objective To explore the relationship between serum markers and coronary in_stent restenosis after drug_eluting stent implantation. Methods The study enrolled 214 patients who underwent drug_eluting stent implantation and accepted coronary angiography for recurrent chest pain or routine follow_up. The vascular's diameter stenosis ≥50% was used as a definition of restenosis. Patient's clinical data and risk factors for CHD were collected, and the clinical serum markers were detected. Results Among the 214 patients (278 lesions), restenosis occurred in 90 patients (110 lesions) and the restenosis rate was 42.1%. Compared to non_restenosis group, serum markers such as lipoprotein a, conjugated bilirubin, glutamic pyruvictransaminase,aspartate aminotransferase, cholinesterase and fibrinogen in restenosis group had no significant difference;indexes such as serum LDL/HDL, total bile acid, uric acid, alkaline phosphatase and glutaminoacytransferase levels were higher and serum total bilirubin level was lower in restenosis group than those in non_restenosis group(P<0.05). As a result of multivariate regression analysis, diabetes (OR=1.038), high serum level of LDL/HDL (OR=1.542), high total bile acid (OR=1.197), high urine acid(OR=1.113)and long lesion(OR=1.331) were risk factors contributed to restenosis (P<0.05), while high serum total bilirubin level (OR=0.891)was a protecting factor to restenosis(P<0.05). Conclusions Some clinical serum markers such as total bilirubin, total bile acid, urine acid, and LDL/HDL level are closely correlated with in_stent restenosis after drug_eluting stent implantation in coronary artery.　　[Key words] Coronary artery disease; Drug_eluting stent; In_stent restenosis;  　经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和冠状动脉内支架(stent)植入术是目前冠心病治疗的主要手段之一，但PTCA/stent半年内扩张部位再狭窄(in_stent restenosis ISR)的发生率高达20～30%，即使应用药物涂层支架其再狭窄发生率亦达10%左右[1]，成为影响远期效果的主要因素。诸多基础和临床研究表明，多种因素参与了ISR的形成，支架内再狭窄随支架长度增加、支架直径减少、支架重叠而增加，吸烟、糖尿病和不稳定心绞痛等更是触发再狭窄的重要预测因素。近来国外研究表明，血浆总胆红素、碱性磷酸酶及γ_谷氨酰转移酶等指标也与ISR有一定的关系[2]。为探讨这些血清学指标与冠脉支架植入术后再狭窄的相关性，我们进行了相关研究，报告如下。1 资料和方法　　1.1 病例选择：选取2006年9月至2008年9月在浙江大学医学院附属第二医院心内科成功接受冠状动脉内药物涂层支架置入术，并进行血管造影随访资料完整的中国汉族患者214例，男162例，女52例;平均年龄(63.7±10.5)岁;87例为稳定心绞痛，127例为不稳定心绞痛(包括心肌梗死者)，全部患者均符合1997年WHO缺血性心脏病的诊断标准。其中169例因心绞痛再发检查冠状动脉造影，复查时间为冠状动脉支架植入术后6个月至24个月，术后冠脉造影随访时间中位数是11个月;45例按常规于术后6个月复查冠脉造影。所有入选者术后均常规坚持服用抗血小板药物(阿斯匹林100mg/d，波立维75mg/d至少服6月以上)及他汀类调脂药，另外不同程度的服用硝酸脂类、钙离子拮抗剂、倍他受体阻滞剂和ACEI类药物。排除标准：排除严重的肝、肾功能不全患者、严重胃肠道疾病、重症感染及严重的血液系统及其他系统性疾病。　　1.2 方法：　　1.2.1 复查造影再狭窄的判定标准：对支架近端、支架远端、支架内3个节段进行定量分析，近端和远端包括支架内距离支架边缘5mm的范围。冠状动脉支架内再狭窄定义为冠状动脉造影显示支架置入节段管腔直径狭窄≥50%参考管腔直径。冠脉造影位置取首次治疗时相同位置。按照支架直径将病变血管分为：直径(D)<3mm定义为小血管病变，直径≥3.0mm定义为大血管病变。同时按照支架长短将病变血管分类为：长度(L)<15mm定义为短病变，L≥15mm定义为长病变。所有的PCI手术资料以及随访造影结果由指定专人进行收集和整理，至少取两个垂直平面。最小管腔直径(MLD)和参考血管直径(RD)的测量以舒张末期结果为准。测定标准造影导管或指引导管外径(6-7F)，确认绝对长度。狭窄%的计算：%管腔狭窄=(1-最小管腔直径/对照管腔直径)%。　　1.2.2 实验室检查：入院24h内用BD真空管采集上午空腹肘静脉血，分离血浆，应用全自动生化分析仪常规测定血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG),高密度脂蛋白胆固醇(HDL_C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL_C)、脂蛋白a(Lpa)、尿酸(UA)、血清总胆红素(STB)、结合胆红素(CB)、总胆汁酸(TBA)、碱性磷酸酶(ALP)、γ_谷氨酰转移酶(GGT)、谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)、胆碱脂酶(CHE)以及血浆纤维蛋白原(Fig)等。采用日本Waka公司提供的试剂盒，在Olympus Au_2700上测定。控制批内、批间差异<10%，严格按照试剂盒说明书进行操作。以上所有检测项目都由检验专业人员进行。　　1.3 统计学处理：正态分布的连续变量以x-±s表示，采用非配对t检验;非正态分布的连续变量以中位数表示，采用Mann_Whitney U检验;非连续变量以频数和百分比表示，采用Pearson卡方检验分析;相关性分析用直线回归分析;多因素采用logistic逐步回归分析。应用SPSS11.5统计软件进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。2 结果　　2.1 基本临床资料：214例患者中，169例患者因再发心绞痛入院行冠脉造影检查，45例患者按常规行冠脉造影复查。造影提示90例患者发生再狭窄(占42.1%)。统计表明，再狭窄组和无再狭窄组患者在年龄、性别构成、以及冠心病危险因素如高血压、糖尿病、体重指数、吸烟、陈旧性心肌梗死和心脑血管病家族史等指标皆无显著性差异。再狭窄组患者不稳定型心绞痛比例较无再狭窄组高，差异有统计学意义(P<0.05)，再狭窄组患者术前TC、LDL_C有增高，而HDL_C减低，但无显著性差异，而肌酐水平以及服药情况两组比较差异无统计学意义，见表1。表1 随访患者临床基本情况　　2.2 靶血管病变特征比较：QCA分析术前、术后靶血管造影结果，支架治疗靶血管病变共计278处，其中110处发生再狭窄(39.5%)。统计分析表明，再狭窄组和无再狭窄组患者共病变血管支数、部位、病变血管中长病变、小血管病变的比例以及AHA/ACC分型等方面差异无显著性。进一步对两组患者病变血管分析发现，AHA/ACC A、B、C分型的再狭窄发生率分别为35.0%、38.8%、44.7%、P=0.048。大、小病变血管的再狭窄发生率分别为39.5%、42.3%，P=0.039。长、短病变血管的再狭窄发生率分别为42%、36.7%，P=0.022。　　2.3 支架内再狭窄组患者血胆红素、胆汁酸等血清指标比较：血脂蛋白α、直接胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、胆碱酯酶、纤维蛋白原等无显著统计学差异;而再狭窄组患者血LDL/HDL、总胆汁酸、尿酸、碱性磷酸酶和γ_谷氨酰转移酶水平高于无再狭窄组，总胆红素低于无再狭窄组，均有显著统计学意义(P<0.05)，见表2。表2 两组患者的血清学指标比较　　2.4 再狭窄相关因素分析：以再狭窄为因变量,性别、吸烟、年龄、高血压、糖尿病、总胆固醇、甘油三酯、低密度胆固醇、高密度胆固醇、LDL/HDL、脂蛋白a、总胆红素、胆汁酸、尿酸、碱性磷酸酶、γ_谷氨酰转移酶以及血浆纤维蛋白原和冠脉病变支数、病变长短、大小为自变量,进行二分类logistic多因素回归分析。结果显示,糖尿病(OR=1.038)、高LDL/HDL(OR=1.542)、高胆汁酸(OR=1.197)、高尿酸OR=1.113)、长病变(OR=1.331)是再狭窄的危险因素(P<0.05),而高总胆红素(OR=0.891)是再狭窄的保护因素(P<0.05)。3 讨论　　冠状动脉粥样硬化性心脏病现已证明炎症在粥样斑块的形成、增长、破裂和/或磨损形成血栓的过程中起着重要的作用。流行病学调查发现，冠心病的风险与血LDL_C浓度呈正相关，而与HDL_C呈负相关，与本文结果相符。HDL_C具有抗动脉粥样硬化作用，但是否血浆HDL_C越高越好尚不明确，最近有报告表明高HDL_C血症也可能属于病理状态，HDL_C血症与动脉粥样硬化的关系还待进一步研究。肝内胆固醇的主要去路是通过肝细胞合成胆汁酸，血脂的代谢紊乱必然涉及胆汁酸的代谢异常，冠心病患者的高血压，脂类代谢紊乱，对胆固醇代谢的影响可能造成胆汁酸的明显变化，有研究认为，许多无肝胆疾病的心脑血管疾病的患者，胆汁酸异常提前于血脂异常的发生[3]，一项对高血压发病机制的研究认为，胆汁酸还可能参与了高血压的发病机制[4]。提示高胆汁酸血症可能也是冠心病的危险因素。胆红素多年来一直被列为诊断肝胆疾病的重要依据，近来研究表明它也是重要的内源性生理性抗氧化剂，可抑制脂质尤其是低密度脂蛋白的氧化修饰和清除氧自由基，可抑制补体激活和炎症反应，从而防止动脉粥样硬化的发生，国内外流行病学研究显示血浆胆红素水平与发生冠心病的风险呈负相关[5]，与本文结果相符。　　研究发现，冠脉支架植入术后再狭窄亦与多种因素有关,包括糖尿病、急性冠脉综合症、病变特征以及一些血清学指标，而且某些患者还有发生再狭窄的固有倾向。本文结果表明，糖尿病、高LDL/HDL、高胆汁酸、高尿酸、长病变是再狭窄的危险因素(P<0.05),而高总胆红素是再狭窄的保护因素(P<0.05)。支架术后再狭窄是一个复杂的病理生理过程，冠脉支架术后再狭窄的发生主要是血管平滑肌细胞过度增殖和凋亡不足所致，也与内皮细胞损伤、血栓形成及炎症等因素有关。本文血浆胆红素水平与冠脉支架术后再狭窄负相关，可能的机制为支架治疗诱导了血红素分解的限速酶血红素氧化酶(HO_1)高水平表达，胆红素和内源性一氧化碳增高，发挥抗氧化自由基作用，保护LDL免受氧化形成ox_LDL，从而通过抑制平滑肌细胞过度增殖迁移、减轻血管壁炎症和抗氧化、保护血管内皮功能等不同途径抑制再狭窄[6]。而胆汁酸与ISR的相关性可能与其作为胆固醇分解代谢的终极产物，参与葡萄糖利用、炎性反应和肿瘤相关的糖脂代谢调节网络，生长因子水平增加，包括胰岛素本身的增加，促进平滑肌细胞增生和基质蛋白分泌，损伤后的血管内皮细胞功能障碍和不能修复的血管内皮再生都增加了新生内膜的形成[7]。文献报道高尿酸血症与ISR相关，可作为再狭窄的独立危险因素[8]，Freedman等研究表明，高尿酸血症时，尿酸盐结晶易沉积于血管内膜，直接损伤内膜，可能通过影响PCI术后支架内血管内膜的修复过程，促进血小板的粘附和聚集，从而促进再狭窄的发生[9]。本文中胆固醇、脂蛋白a、碱性磷酸酶、γ_谷氨酰转移酶以及血浆纤维蛋白原等指标尽管与冠脉病变相关，但与ISR的相关性尚不明确，而LDL/HDL文献结果也存在争议，有待进一步阐明和研究。　　总之，冠脉支架内再狭窄是多重危险因素综合作用的结果，本研究发现总胆红素、胆汁酸、尿酸、LDL/HDL等血清学指标与ISR密切相关，不足之处在于存在选择偏倚，文中所选患者大部分出现心肌缺血的临床症状后方入院行冠脉造影复查，故再狭窄率远高于文献报道，且血清学指标易受饮食及药物因素的影响。因此，这些血清指标能否作为ISR的预测因子以及预测水平如何，还需增大样本量进行前瞻性调查研究判定证实。【参考文献】　　[1]Ulus T, Yildirir A, Demirtas S, et al. 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