吲达帕胺对高血压患者血管内皮细胞功能的影响

郭永芳　王钟林李毅夫

【摘要】目的　观察吲达帕胺对原发性轻、中度高血压患者血管内皮细胞功能的影响。方法　采用放射免疫法及镀铜镉还原比色法测定36例原发性高血压病患者口服吲达帕胺2.5～5 mg，每天一次，四周前后血浆内皮素(Endothelin，ET)及血清一氧化氮(Nitric Oxido,NO)的水平。结果　原发性轻、中度高血压患者治疗前与正常人相比，ET显著增高而NO显著降低(P＜0.05)，二者呈负相关(γ=-0.6936，P＜0.05)；治疗后血浆ET降低，NO水平升高(P＜0.01)，ET/NO比值降低。结论　吲达帕胺可改善高血压患者受损的血管内皮细胞功能。 【关键词】　原发性高血压　吲达帕胺　内皮细胞功能

The effects of indapamide on vascular endothelial function of mild to moderate essential hypertension　 Guo Yongfang,Wang Zhonglin, Li Yifu. The Second Affiliated Hospital of Hunan Medical University, Changsha 410011

【Abstract】　Objective　To observe the effects of indapamide on vascular endothelial function of mild to moderate Essential Hypertension (EH).Methods　The radioimmunoassay and copper coated cadmium reduction method were utilized to measure the serum Endothelin (ET) and Nitric Oxide (NO) Level in 36 patients with mild to moderate Essential Hypertension before and after administered indapamide 2.5～5 mg, monotherapy for four weeks.Results　The serum ET level in EH patients was markedly higher than that in the control group ［(93.48±7.72) vs (69.29±6.21) pg/mL,P＜0.01］，while the NO level was lower in EH ［（19.48±13.78) vs (39.70±10.53) μmol/L,P＜0.01］，ET and NO was negatively correlated.　(r=　-　0.693 6,P＜0.05). After four week　′　s treatment of indapamide,the serum ET concentration of EH patients decreased ［from (93.48±7.72) to (77.02±6.82) pg/mL,P＜0.01］ while the NO level increased ［from (19.48±13.78) to (28.15±16.89) μmol/L,P ＜0.01］ significantly, ET/NO ratio descended.Conclusion　 These results suggest that the patients of EH exist the endothelial dysfunction,indapamide can improve the endothelial dysfunction when it decrease the blood pressure. 【Key words】　　Essential hypertension　Indapamide　Endothelial function

　　吲达帕胺(Indapamide)是一种具有利尿和钙离子拮抗作用的降压药物，有多种心脏保护作用。高血压病患者存在血管内皮功能失调，与高血压的发病机理和临床治疗均有密切关系。本文观察了吲达帕胺降压治疗对反映血管内皮细胞功能的两个主要的血管活性物质即内皮素和一氧化氮的影响，探讨其对血管内皮细胞功能的作用。

对象与方法 1.对象 　　根据WHO 1996年高血压诊断和分期标准，以序贯法随机选择36例原发性轻、中度高血压患者进入治疗组，年龄为(55.3±10.2)岁(28～77岁)，其中男性21例，女性15例，血压(163.5±15.8/104.1±14.8)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)并都已排除继发性高血压，DBP＞115 mmHg的重度高血压及合并有冠状动脉疾病，高脂血症，心力衰竭，糖尿病和甲亢等的患者。同时选择对照组21例，年龄为(53.4±10.4)岁(34～69岁)。男性13例，女性8例，经常规生化、ECG、胸片等检查排除心、肺、肝、肾等疾病。 2.方法 　　受试前停用一切降压药物及硝酸酯类制剂一周，禁烟、酒、咖啡12 h后，于清晨空腹抽肘静脉血5 mL、2 mL置于加有30 μL EDTA 和40 μL抑肽酶的抗凝管中，采用竞争放射免疫非平衡法(药盒由北京东亚免疫技术研究所提供)成批测定血浆ET，3 mL分离血清，用镀铜镉还原比色法成批测定血清NO。 3.统计处理 　　实验数据以均数±标准差(±s)表示，应用SPSS／PC软件进行配对t检验(治疗前后比较)，独立样本t检验(组间比较)及相关分析。

结　果 1.EH患者治疗前与对照组ET及血清NO水平比较

附表1　EH组治疗前与对照组ET及NO水平

　 正常对照组　　 (n=21)　　 高血压组　　 (n=36)　　 ET(pg/mL) 69.29±6.21 93.48±7.72 NO(μmol/L) 39.70±10.53 19.48±13.78 　　注：与对照组相比P＜0.01，ET：Endothelin内皮素，NO：nitric oxide一氧化氮。 　　由附表1可见，与对照组相比，EH患者治疗前血浆ET明显增高，而血清NO水平显著降低，差异均有显著性(P＜0.01，ET与NO呈负相关(r=-0.693 6，P＜0.05)提示高血压患者存在内皮功能受损。 2.EH治疗前后血压、ET及NO的变化 附表2　EH组治疗前后各指标比较

　 治疗前 (n=36) 治疗后 (n=36) SBP(mmHg) 163.5±15.8 136.1±9.6 DBP(mmHg) 104.1±14.8 　　86.1±5.1 ET(pg/mL) ?93.48±7.72 ?77.02±6.82 NO(μmol/L) ?19.48±13.78 ?28.15±16.89 　　注：与治疗前相比P＜0.01，SBP:Systolic Blood Pressure收缩期血压，DBP:Diatolic Blood Pressure舒张期血压，ET:Endothelin内皮素，NO:Nitric Oxide一氧化氮。 　　由附表2可见36例EH患者经吲达帕胺2.5～5 mg每天一次治疗四周后血压由治疗前的(163.5±15.8/104.1±14.8) mmHg降至治疗后的(136.1±9.6/86.1±5.1) mmHg(P＜0.01)，总有效率为100%，ET 由治疗前的(93.48±7.72) pg／mL降到(77.02±6.82) pg/mL、NO则由治疗前的(19.48±13.78) μmol/L升至(28.15±16.89) μmol/L，ET/NO比值降低。 讨　论 　　血管内细胞不仅是介于循环血液与血管平滑肌之间的生理屏障，而且是高度活性的代谢库。内皮细胞产生的内皮依赖性舒张因子(Endothelial Dependent Relaxation Factor,EDRF)和内皮细胞依赖性收缩因子(Endothelial Dependent Constrictive Factor, EDCF)功能的动态平衡对维持正常血管张力具有非常重要的作用。一氧化氮(NO)是EDRF的主要成分，而内皮素(ET)是目前已知的最强的血管收缩物质。内皮细胞受损时，再生的内皮细胞存在EDRF合成、释放障碍，氧自由基的增加又加速EDRF的灭活，同时凝血酶等内源性激动剂刺激内皮细胞大量产生ET，导致ET与NO失衡，结果血管收缩，外周阻力增大，血压升高。近年来动物及人体实验均表明，高血压病患者存在内皮依赖性血管舒张受损。血管内皮功能损害不仅可以加重高血压，而且增加动脉粥样硬化，缺血性脑梗死的发生率，具有极大的危害性，因此改善高血压病患者的内皮细胞功能已成为高血压治疗中的一个重要目的。有研究表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及钙离子拮抗剂在降压的同时均伴有内皮功能的改善。

　　吲达帕胺是一种具有利尿及钙离子拮抗作用的降压药，具有多种心脏保护作用。已有研究［3］表明其结构中含有吲哚甲基，能促发前列环素的生成。在犬股动脉，内皮在PGF2作用下显著收缩时，吲达帕胺能显著增强由缓激肽和二磷酸腺苷(ADP)所致的内皮依赖性的血管舒张作用，提示其可能具有改善内皮功能的作用，但吲达帕胺降压治疗前后血浆内皮素及血清一氧化氮水平究竟如何改变，尚未见报道。本文结果显示原发性轻、中度高血压患者治疗前与对照组相比，血浆内皮素显著增高(93.48±7.72)pg/mL比(69.29±6.21) pg/mL,P＜0.01)，而血清一氧化氮水平降低［(19.48±13.78)比(39.70±10.53) μmol／L,P＜0.01］，这与Forte等的研究结果一致，提示高血压病患者存在血管内皮功能受损。吲达帕胺治疗4周后，随着血压的降低，血浆ET水平由治疗前的(93.48±7.72) pg/mL降至治疗后的(69.29±6.21) pg/mL(P＜0.01)，NO由治疗前的(19.48±13.78)μmol/L升至治疗的(28.15±16.89)μmol/L，(P＜0.01)，ET／NO比值降低，提示吲达帕胺在治疗剂量下能有效地改善高血压患者受损的血管内皮细胞功能。 　　吲达帕胺改善血管内皮细胞功能可能的机理为［4～9］：①降压作用。Tschudi等认为高血压是内皮功能失调最重要的原因之一，因此认为随着血压和血管切应力的降低，内皮细胞功能得到改善；②对血管活性物质的作用，吲达帕胺能促使血管内皮细胞释放舒张血管的PGI2，而减少缩血管的TXA2，PGF2a生成，PGI2又通过正反馈的机制，增加细胞内cAMP浓度，间接调节EDRF的活性；③氧自由基清除作用。Tschudi等发现高血压病患者超氧化物生成增多，存在氧自由基降解NO增强，实验表明吲达帕胺能够加速氧自由基的清除，从而减少NO分解，使其活性增加；④减少OX-LDL生成。已知OX-LDL具有细胞毒性作用，可以导致内皮细胞损伤，此外有文献报道OX-LDL能诱导内皮素前体信使核糖核酸MRNA的表达，增加血浆内皮素的释放，吲达帕胺可使钙离子内流减少，抑制脂氧化酶的活性并具有抗氧化特性，使OX-LDL生成减少，因而使内皮素的合成释放减少并改善内皮细胞功能。 本研究结果表明，吲达帕胺是一种有效的降压药，高血压病患者存在血管内皮细胞功能受损，吲达帕胺可改善受损的血管内皮细胞功能。

作者单位：郭永芳　410011　现在青岛市市立医院心内科 　　　　　王钟林李毅夫　湖南医科大学附二院心内科　湖南医科大学附属第二医院心内科

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