贝那普利对2型糖尿病并发高血压患者内皮功能不全的血浆生物指标的影响

作者:李建湘,张政祥      【关键词】  贝那普利；2型糖尿病；血栓调节蛋白；一氧化氮；vW因子

    ［摘要］目的：探讨贝那普利对2型糖尿病并发高血压患者内皮功能的血浆生物指标的影响。方法：32例2型糖尿病并高血压患者口服贝那普利片［(10～20)］mg/d 6个月，并以20例相匹配的健康者为对照。本组治疗前及治疗后6个月测定空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2h_PBG)、血栓调节蛋白(Tm)、NO、vW因子水平及BP；采用高分辨率超声检测反应性充血和硝酸甘油介导的肱动脉舒张功能。结果：本组治疗后6个月与治疗前比，FBG、2h_PBG、含服硝酸甘油后右肱动脉内径的变化率均无统计学意义(P>005)；血浆Tm和vW因子水平显著降低(P<005)，血浆NO水平明显升高(P<005)，反应性充血引起的右肱动脉内径的变化率明显升高(P<005)。本组治疗后6个月收缩压和舒张压均较治疗前明显降低(P<001)。结论：贝那普利治疗2型糖尿病并发高血压患者在降低BP的同时能有效地改善血管内皮依赖性舒张功能，且使血浆Tm和vW因子水平降低，NO水平升高。

　　［关键词］贝那普利；2型糖尿病；血栓调节蛋白；一氧化氮；vW因子

　　Effect of Benazepril on Plasma Biomarkers of Endothelial Dysfunction in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Hypertension

　　LI Jian_xiang, ZHANG Zheng_xiang

　　(Department of Internal Medicine, Peoples Hospital of Luohu, Shenzhen                                         518001, China)　　［Abstract］Objective: To explore the effect of benazepril on plasma biomarkers of endothelial dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension. Methods: Thirty_two patients with type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension were treated with benazepril［(10～20)mg/d］for 6 months. Twenty matched healthy people were taken as control. Before treatment and after 6 months of treatment, the fasting blood glucose(FBG), postprandial blood glucose(2h_PBG), thromodulin(Tm), von Willebrand factor and nitric oxide(NO)as well as systolic pressure(SBP)and diastolic pressure(DBP)were determined. The reactive congestion and nitroglycerin_induced dilation of the brachial artery were assayed with high_resolution ultrasound. Results: After 6 months of treatment in all patiens, FBG, 2h_PBG and diameter in brachial artery after summing glyceryltrinitrate showed no change markedly. The plasma levels of Tm, von Willebrand factor were reduced and NO was increased obviously than before treatment. The diameter in brachial artery in responding to reactive hyperaemia was improved greatly than before treatment. After 6 months of treatment, SBP and DBP were all cut down obviously than before treatment. Conclusion: Benazepril effectively reduces blood pressure,  improves endothelial_dependent vasodilatation concomitantly with a decrease in the plasma levels of Tm, von Willebrand factor and an increase in the plasma levels of NO in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with hypertension.［Key Words］benazepril; type 2 diabetes mellitus; thromodulin; nitric oxide; von Willebrand factor

　　高血压是糖尿病的主要并发症之一，它严重影响糖尿病患者的预后及生存。糖尿病患者高血压的发生发展与血管内皮细胞损伤或功能紊乱存在密切关系［1］，2型糖尿病并发高血压患者伴有不同程度的血管内皮功能不全［2］。血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利为2型糖尿病并发高血压患者的抗高血压一线药物，其降压作用己被肯定，但其对2型糖尿病并发高血压患者血管内皮功能的影响则报道较少。现将2003_10～2005_01我科收治的2型糖尿病并发高血压患者(32例)用贝那普利治疗后的血管内皮功能及血浆生物指标［血栓调节蛋白(Tm)、NO、vW因子水平］的变化情况报道如下。

　　1  资料与方法

　　11  一般资料

　　本组［男性20例，女性12例。年龄44～68岁，平均(59±8)岁］符合糖尿病、高血压的诊断标准［3，4］，并遵循随机、单盲选择的原则。糖尿病病程5～10年，高血压病程2～5年。本组入选后停用血管活性药物2周，经详细询问病史、体检、心电图、超声心动图、胸片和实验室检查排除1型糖尿病、继发性高血压、急性心肌梗死、急性脑血管意外、急性感染性发热、心力衰竭、肝肾功能不全及存在血管紧张素转换酶抑制剂禁忌证者，并剔除治疗期间加用本方案规定以外的降压药物或出现酮症酸中毒等严重并发症者。同时选择20例年龄、性别相匹配的健康体检者(血尿常规、肝肾功能、血糖、血脂、心电图均正常，且近期无感染、肿瘤、出血、血栓性疾病等病史)为正常对照。

　　12 方法

　　121 用药及监测方法                                         　　本组均给予糖尿病饮食并适度运动，在口服原降糖药的同时经2周洗脱期后，晨服贝那普利片(诺华制药公司，瑞士)10mg/d，每2周随访1次，如2周后BP仍高于140/90mmHg(1mmHg=0133kPa)，则将此药加至20mg/d，4周后如仍未降至正常BP，改用贝那普利片(20mg/d)+双氢克尿塞片(125mg/d)直至BP正常。本组分别检测治疗前和治疗后6个月的空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2h_PBG)、Tm、NO和vW因子水平，并进行右肱动脉血管内皮功能超声检测。本组不用影响血管内皮功能的其他药物。

　　122 肱动脉内径基础值(D0)及血管内皮功能测定                                         　　用HP2500型彩色多普勒超声仪(惠普公司，美国。探头频率70MHz，探查深度4cm)并参照Celermajer等［5］方法检测D0和血管内皮功能。①肱动脉D0的测定受试者检测前12h禁食，休息状态，取仰卧位，右上肢外展15°，超声探头置于肘上2～3cm处，同步记录肢导心电图，以R波标志心动周期的舒张末期，测定3个心动周期肱动脉前、后内膜间距离，均值作为D0。②内皮功能测定反应性充血介导的内皮功能：将血压计袖带置于肱动脉远端，充气加压至300mmHg，放气后60～90s内测肱动脉内径(D1)；硝酸甘油介导的内皮功能：休息10min，待前壁血流恢复静息状态后，舌下含服硝酸甘油05mg，35～4min后，测肱动脉内径(D2)。反应性充血及硝酸甘油介导的血管内径变化分别代表内皮依赖和非内皮依赖性血管扩张，以肱动脉D0增加的百分数来表示［Δ%=(D1或D2-D0)/D0×100%］。

　　123  检测指标                                        

用ELISA法检测血浆Tm(药盒由上海贝特生物技术有限公司提供)和血浆vW因子(药盒由上海太阳生物技术公司提供)；用硝酸还原酶法检测血浆NO(药盒由南京建成生物研究所提供)；用葡萄糖氧化酶法检测FBG、2h_PBG(药盒由上海科华_东菱诊断试剂有限公司提供)。

　　13 统计学处理

　　所有数据用SPSS100统计软件进行。数椐用±s表示，组间作两样本均数t检验，治疗前、后作自身配对t检验。                              　　2 结果

　　本组均坚持服药，未出现明显副作用，其中15例单用贝那普利片(10mg/d)BP降至正常，17例加量至20mg/d［5例加用双氢克尿塞片(125mg/d)］，6个月后BP均降至正常。

　　21 贝那普利治疗前及治疗后6个月FBG、2h_PBG、Tm、vW因子、NO的变化

　　2型糖尿病并发高血压患者治疗前与正常对照组比，血浆Tm和vW因子水平明显升高，血浆NO水平明显降低(P<001)。治疗后6个月与治疗前比，FBG、2h_PBG均无统计学意义(P>005)；血浆Tm和vW因子水平显著降低(P<005)，血浆NO水平明显升高(P<005)(表1)。表1治疗前及治疗后6个月FBG、2h_PBG、Tm、vW因子、NO的变化（略）

　　22  贝那普利治疗前及治疗后6个月收缩压、舒张压及右肱动脉内径的变化

　　与治疗前比，治疗后6个月的收缩压、舒张压均明显下降(P<001)；治疗后6个月D0、含服硝酸甘油后右肱动脉内径变化率(ΔD2)无明显变化(P>005)，而反应性充血引起的右肱动脉内径变化率(ΔD1)明显升高(P<005)，说明血管内皮依赖性舒张功能明显改善(表2)。表2  治疗前及治疗后6个月收缩压、舒张压及右肱动脉内径的变化（略）

　　3  讨论

　　Tm广泛存在于血管内皮细胞表面，当各种不同原因造成内皮细胞损伤时，可释放到血液中；vW因子是血管内皮细胞和巨核细胞合成的一种糖蛋白，在血液中与凝血因子Ⅷ结合并作为其载体，vW因子也是血小板膜蛋白Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa的受体。当血管内皮细胞受损时，贮存于Weibel_Palade小体内的vW因子释放入血液，介导血小板黏附，进而聚集于受损的血管内皮下，启动血栓形成。循环血液中vW因子主要来自血管内皮细胞。因此，血浆Tm和vW因子水平反映了血管内皮损伤或功能紊乱的程度，血浆中Tm和vW因子升高被认为是微血管内皮细胞损伤或功能紊乱的标志［6，7］。本研究表明2型糖尿病并发高血压患者血浆Tm和vW因子水平明显升高，血浆NO水平降低(P<001)，该结果与文献报道一致，说明2型糖尿病并发高血压患者伴有不同程度的血管内皮功能不全［2］。

　　糖尿病和高血压是严重威胁人类健康和生命的常见疾病，且两者常常合并存在。已有研究证实，内皮功能异常能加速糖尿病患者高血压的进程，同时又是动脉粥样硬化的早期始动环节，且内皮功能受损往往发生在糖尿病微血管及大血管病变之前［8］。应用高分辨血管超声测定反应性充血和硝酸甘油介导的肱动脉舒张功能是近年来国内外研究和观察血管内皮功能的重要方法，Michael等［9］报道2型糖尿病并发高血压患者的内皮依赖性血管舒张反应较健康对照以及高血压和糖尿病二者单独发生的任一种状态均显著减退。因此对2型糖尿病并发高血压患者，在严格控制血糖及BP的基础上早期即进行血管内皮功能的保护性治疗显得尤为重要。血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利作为临床抗高血压的一线用药，除具有理想的降压效果外，尚可改善高血压病患者存在的内皮依赖性血管舒张功能障碍［10］，但有关贝那普利治疗对2型糖尿病并发高血压患者血管内皮功能影响的研究报道较少。本研究结果显示，2型糖尿病并发高血压患者口服贝那普利6个月后，收缩压、舒张压较治疗前明显降低(P<001)，且反映血管内皮依赖性舒张功能的肱动脉ΔD1较治疗前明显增高(P<005)，反映了血管内皮损伤或功能紊乱程度的内皮功能血浆生物指标(Tm和vW因子)较治疗前明显降低(P<005)，血浆NO水平较治疗前明显增高(P<005)，而服用硝酸甘油后肱动脉ΔD2及FBG、2h_PBG等生化指标未见明显变化(P>005)，提示严重受损的血管内皮功能通过6个月的贝那普利治疗依然可获得有效的改善，且对血糖等代谢指标无明显影响，贝那普利改善血管内皮功能的作用可能部分独立于其降压作用。

由此可见，长期服用贝那普利可获得安全、持久的降压效果，且同时可明显改善2型糖尿病并发高血压患者的血管内皮依赖性舒张功能，且使血浆Tm和vW因子水平降低，NO水平升高，从而有效改善其血管内皮功能，值得临床长期应用。

　　参考文献：

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　　［2］Furuta M，Tsunoda K，Arita M，et al. Endothelium_dependent vasodilation in type Ⅱ diabetes mellitus［J］. Rinsho Byori, 2003，51(11)：1 111-1 115.

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　　［4］WHO/ISH Guidelines Committee. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension［M］. Blood Press，1999(Suppl 1)：9-43.

　　［5］Celermajer DS，Sorenson KE，Gooch VM，et al. Non_invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis［J］. Lancet，1992，340：1 111-1 115.

　　［6］高丽玲，刘淑玲.高血压病患者vWF检测的临床意义［J］.高血压杂志，2001，9：122-124.

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　　［8］Kimura Y， Matsumoto M，Miyauchi E，et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in elderly with NIDDM by ultrasonography［J］. Echocardiography， 2001， 18： 559-563.

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　　［10］张铁梅，徐秀英. 缬沙坦和贝那普利对高血压患者肱动脉流量介导的舒张功能的干预作用［J］.华西药学杂志，2005，20(2)：176-178.

　　作者简介：李建湘（1961-），男，湖南省湘潭市人，学士，副主任医师，主要从事内科临床医学研究。

　　（罗湖区人民医院内科，广东 深圳 518001）