血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的比较和选用

作者:张文博,张洁,石斗飞,闫晓 作者单位：滨州医学院附属医院心内科 滨州市 256603

   【关键词】  血管紧张素转化酶抑制剂；血管紧张素受体阻滞剂；药理作用

    近20年来人们逐渐认识到神经内分泌活性过度增高在各种心血管病的发生、发展中起着关键性作用。肾素血管紧张素醛固酮（RAA）系统是神经内分泌途径中重要的环节。ACE（血管紧张素化换酶）抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）均可拮抗RAAS的作用，因而同属当前最重要的心血管药物。两类药物的药理作用和应用范围大体相似，但也有不同点。ACE抑制剂和ARBs均有多种制剂，这些不同的制剂既存在类似作用，又存在差异。临床如何针对不同的病情和具体的病人选用ACE抑制剂或ARBs及适宜的制剂，是值得考虑的问题，也是本文探讨的目的。

    1 ACE抑制剂和ARBs的药理作用

    ACE抑制剂和ARBs的主要药理作用均为拮抗血管紧张素（Ang）Ⅱ的作用，但作用机制不同：ACE抑制剂是通过抑制ACE的作用，阻滞AngⅠ转变为AngⅡ；而ARBs则是通过阻滞AngⅡ的受体（AT1受体结合位点而发挥作用（图1）［１］。

    1.1 ACE抑制剂和ARBs的相同药理作用 两类药物通过不同作用机制拮抗Ang Ⅱ对心脏、血管、肾上腺、肾及神经系统等的作用，因而可出现以下药理作用。

    1.1.1 心血管系统：扩张动静脉，降低心脏前后负荷，降低外周血管阻力及动脉压。此外，还可能增加冠脉血流，减轻心肌缺血，抑制心血管细胞增生、纤维化和重塑。

    1.1.2 肾上腺：抑制醛固酮分泌，减少钠水潴留。抑制儿茶酚胺分泌。

    1.1.3 肾脏：扩张出球小动脉，降低肾小球囊内压，减轻蛋白尿和肾小球硬化，保护肾功能。

    1.1.4 中枢神经系统：降低交感神经活性，降低中枢神经系统AngⅡ和儿茶酚胺水平，减少抗利尿激素（ADH）分泌。

    1.1.5 抗心律失常作用：临床观察显示，ACE抑制剂和ARBs均可降低收缩性心衰和心肌梗死后患者房颤发生率。机制不明，可能由于药物降低室壁张力、干扰离子通道、降低交感神经活性和心肌基质间电离散度所致［２］。

    1.1.6 其他作用：如改善内皮细胞功能，降低PAI1浓度，改善纤溶活性，增强对胰岛素的敏感性和预防糖尿病发生等。

    1.2 ACE抑制剂和ARBs的不同药理作用

    1.2.1 对缓激肽系统的不同影响：ACE抑制剂阻滞缓激肽的灭活，因而缓激肽生成加多，作用增强（见图1），而ARBs对缓激肽系统无影响。

    1.2.2 抑制AngⅡ的作用途径不同：AngⅠ转变为AngⅡ除通过ACE途径外，还有非ACE途径（如乳糜旁路），ACE抑制剂只能抑制ACE途径，而ARBs可阻滞任何途径形成的AngⅡ作用于AT1受体，因而阻滞AngⅡ的作用更为完全。

    1.2.3 对AT2受体的影响：ARBs阻滞AngⅡ作用于AT1受体，因而AngⅡ对AT2受体作用增强，可产生有益的作用如扩张血管和抑制心血管重塑，而ACE抑制剂对AT2受体则无影响。

    1.2.4 对肾脏的影响：ACE抑制剂主要作用于出球小动脉，因而降低肾小球滤过率（GFR）的作用比较明显，而ARBs可均衡地扩张入球小动脉和出球小动脉，对GFR的影响比较轻微。肾功不全患者服用ARBs发生高钾血症者比ACE抑制剂轻微。尽管两类药物药理作用有上述的不同点，但迄今尚不能肯定孰优孰劣，目前能肯定的是ARBs不良反应相对轻微。

    2 ACE抑制制剂之间的类作用及差异

    2.1 ACE抑制剂的常用制剂（见表1）。表1 美国FDA批准使用的ACE抑制剂ACE抑制剂生物利用度（%）t1/2（h）达峰时间（h）清除用量（mg/d）卡托普利75~911.71.0~1.5肾6.25~300依那普利602.032.0~8.0肾2.5~40赖诺普利6~6012.06.0~8.0肾5~40苯那普利(洛丁新)＞3710~111.0~2.0肾5~40福辛普利3611.5~14.01.0肾、肝5~80喹那普利＞603.02.0肾20~80Moexipril132.9~9.01.5肾、肠道7.5~30.0培哚普利（雅仕达）753.0~10.01.0~2.0肾4~16雷米普利50~6013.0~17.01.0~2.0肾、肠道1.25~20.0群多普利806.0~10.01.0肾(33%)、肝1~4 常用的ACE抑制剂，卡托普利每日3次服用，依那普利每日2次服用，其他制剂每日1次即可。初次应用ACE抑制剂应首选卡托普利，其次为依那普利，因其产生的不良反应停药后消失较快。服用ACE抑制剂，均应从小剂量开始，逐渐增量。

 2.2 ACE抑制剂制剂之间的差异［３］ ACE抑制剂之间存在明显的类作用（class effect），药理作用基本相似，但也存在一些差异。群多普利、喹那普利、苯那普利和雷米普利亲组织性强，对组织有高度穿透力，因而对组织ACE抑制作用强，可能产生以下作用：①抑制心脏及血管平滑肌细胞形成的AngⅡ，抑制巨噬细胞移行进入斑块；②加强内皮细胞前列腺素和NO的作用；③逆转心室和血管平滑肌肥厚，防止心室重塑；④降低斑块不稳定性和冠脉收缩；⑤降低蛋白尿程度。

    2.3 循证医学使用的ACE抑制剂

    2.3.1 心力衰竭：迄今已有7项ACE抑制剂预防治疗收缩性心衰的随机临床试验，结果显示，治疗组心功能升级，因心衰住院次数减少，且可降低总病死率及心衰病死率，对轻、重度心衰或无症状性左室功能不全均有益。各种试验使用的ACE抑制剂如下：①CONSENUS：使用药物为依那普利，2.5~40 mg/d；②SOLVD：预防、治疗，使用药物为依那普利，2.5~20 mg/d；③VHeFTI：使用药物为依那普利，20 mg/d，或肼屈嗪/消心痛；④SAVE：使用药物为卡托普利，12.5~150 mg/d；⑤AIRE：使用药物为雷米普利，2.5~5 mg/d；⑥TRACE：使用药物为群多普利，1 mg/d。

    2.3.2 急性心肌梗死（AMI）：迄今有7项随机临床试验探讨ACE抑制剂对AMI的疗效。结果显示，治疗组病死率明显降低，心力衰竭延缓发生。及早应用ACE抑制剂不仅限制心肌损害程度，防止高能磷酸贮存的裂解和恢复内皮细胞功能，还可能降低PAI1水平，防止再梗死。具有强组织穿透性的ACE抑制剂作用最为明显，喹那普利＞依那普利。①TRACE、SAVE、AIRE：前已述及；②SMILE：使用药物为左芬普利，7.25~30mg，bid；③CATS：使用药物为卡托普利，6.25~25 mg，bid；④ISIS4：使用药物为卡托普利，6.25~50 mg，bid；⑤GISSI3：使用药物为赖诺普利，2.5~5 mg，bid。

    2.3.3 高血压：最大规模的试验为ALLHAT，该试验涉及高血压病例数40 000例，观察时间5年之久。使用的ACE抑制剂为赖诺普利，其他类药物为氨氯地平和氯噻酮。结果显示，在降低第一终点（致命性和不致命性冠心病）和第二终点（总死亡率、致命性和不致命性脑卒中、心血管病综合）方面，三类药物无明显差别。

    2.3.4 其他临床试验：①HOPE：参加试验的9 541例年龄≥55岁的高危心血管病患者，无左室功能不全或心力衰竭，分三组分别服用雷米普利10 mg/d、安慰剂或维生素E，观察时间4.1年。结果显示，雷米普利组相对危险降低22%，复合终点包括心肌梗死、卒中、心血管病死亡。此外，治疗组需血运重建者减少15%，新发生的糖尿病发生率降低30%，糖尿病并发症发生率降低16%。②EUROPA试验：参加试验的1 2218例稳定冠心病患者，使用药物为培哚普利8 mg/d，观察4.2年。结果显示，治疗组复合终点包括心血管性死亡、心肌梗死或心性猝死降低22%。③PEACE：试验对象为稳定性低危性冠心病患者LVEF＞40%，使用药物为群多普利。结果显示，治疗组心血管性死亡、非致命性心肌梗死和需进行血运重建者均明显低于对照组。④PROGRESS：试验对象6 105例患者，过去5年内患过卒中或一过性脑缺血，使用药物为培哚普利4 mg/d，或培哚普利4 mg/d+吲哒帕胺2.0~2.5 mg/d。观察时间41年。结果显示，治疗组相对危险降低28%，治疗开始1年后即显示疗效，缺血性卒中发生率降低24%，脑出血发生率降低50%，非致命性或致残性卒中降低33%［４］。鉴于各种ACE抑制剂作用之间的差异，各种ACE抑制剂不能相互取代。对于不同的病情，最好遵循循证医学的试验结果，采用试验采用的ACE抑制剂。例如，对低危性稳定性冠心病患者采用群多普利或培哚普利（PEACE、EUROPE），对脑血管疾患患者采用培哚普利或培哚普利加吲哒帕胺。对收缩性心衰、心肌梗死后、高血压患者，虽然一般的ACE抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利等都被证实有效，亲组织性ACE抑制剂疗效可能更为显著，但价格昂贵为其缺点。

3 ARBs制剂之间的类作用及差异

    3.1 ARBs的常用制剂（见表2）。

    目前认为各种ARBs制剂之间药理作用基本一表2 不同制剂ARBs的药理学药物达峰时间(h)蛋白结合率（%）生物利用率（%）t1/2(h)常用剂量（mg/d）氯沙坦1＞9833250~1003~4(代谢物)6~9(代谢物)缬沙坦2~49525680~320厄贝沙坦1.5~296~9960~8011~1575~300坎地沙坦3~4＞991594~32替米沙坦0.5~1.0＞9942~582440~160依普罗沙坦2~6＞90156300~400致，无明显差异，主要差异在于药代动力学方面。从表2可看出各种ARBs起效时间从半小时至数小时，清除半衰期2~24 h，生物利用率15%~80%。为控制高血压，绝大多数的ARBs每日服用1次即可，氯沙坦通常每日1~2次（较小剂量）。同时进食可影响一些ARBs的吸收，可使氯沙坦降低5%，替米沙坦降低20%，缬沙坦降低40%（曲线下面积），而厄贝沙坦和坎地沙坦则不受影响。肾功能改变不影响ARBs的清除，但肝功能不全可影响厄贝沙坦和坎地沙坦以外的ARBs代谢。氯沙坦具有独特的增加尿酸排泄作用［5］

    3.2 循证医学使用的ARBs

    3.2.1 高血压及左室肥厚：①LIFE：旨在比较氯沙坦与阿替洛尔的降压疗效，入选高血压合并左室肥厚病例9 000例，观察时间5年。结果显示，两类药物降压作用相似，但氯沙坦治疗组卒中发生率降低25%，新发生的糖尿病发生率降低25%，左室肥厚逆转者也较多见。②SCOPE：入选高血压病例5 000例，旨在比较坎地沙坦与其他降压药的疗效。结果显示，坎地沙坦组非致命性卒中发生率降低27.8%（P=004），心血管病死率、心肌梗死发生率方面与其他降压药无明显差别。

    3.2.2 心力衰竭：①ELITE Ⅱ：旨在比较氯沙坦与卡托普利对心衰患者的疗效，结果显示两类药物对心衰的疗效无明显差别，否定了ELITE试验结果（氯沙坦组住院病死率比卡托普利组低46%）。②ValHeft试验：观察心衰患者5 000例，随机分为两组，一组在标准常规治疗基础上加服缬沙坦，另一组加服安慰剂。结果显示，缬沙坦组因心衰住院率降低13.2%。进一步分析发现已服用ACE抑制剂＋β受体阻滞剂的患者再加服缬沙坦，总病死率增高42%（P=0009）。心衰病死率和病残率也有增高趋向。③CHARMAdded入选病例2 548例，服用ACE抑制剂+坎地沙坦，心衰病死率与心衰住院率均下降15%。其中55%患者服用ACE抑制剂+ARBs+β受体阻滞剂。结果显示，不论两类药物合用或三类药物合用均同样有益。本试验结果与ValHeft不同［６］。

    3.2.3 急性心肌梗死（AMI）：①OPTIMMAL：AMI5 500例于发病12 h内分别服用氯沙坦与卡托普利，观察27年。结果显示，原发性终点、全因死亡率两组无明显差别，氯沙坦组病死率略高于卡托普利组（18%vs16%),但氯沙坦组对药物耐受较好，因药物不良反应停药者明显低于卡托普利组（17%vs23%，P=00001）。②VALIANT：14 703例AMI患者于发病05~10 d后开始服用缬沙坦、卡托普利或缬沙坦+卡托普利，观察247个月。结果显示，三组全因病死率无明显差别。缬沙坦+卡托普利组存活率并未增高，但不良反应发生率较高［７］。

    ３２４ 对肾脏的保护作用：①RENAAL：1 513例高血压患者分别服用氯沙坦+抗血压药或单独服用抗血压药，观察35年。结果显示，氯沙坦组ESRD（终末期肾病）发生率降低28%（P=0002），肌酐上升一倍发生率降低25%（P=0006），蛋白尿发生率降低35%（P=0001），因心衰住院率降低32%，因不良反应而停药者也明显少于对照组。②TDNT：1 715例2型糖尿病合并高血压及蛋白尿（＞500 mg/d）患者分别服用厄贝沙坦、氨氯地平或安慰剂+其他降压药。结果显示，厄贝沙坦ESRD比安慰剂组降低26%，比氨氯地平组降低36%，蛋白尿也显著减轻。本试验首次显示阻滞RAAS可防止2型糖尿病发生肾功能衰竭。③COOPERAT：263例非糖尿病性肾病分别服用氯沙坦、群多普利或两者联用。结果显示，两药联用组肌酐上升一倍或发生ESRD者明显低于单用一种药物，蛋白尿也明显减轻，虽然三组血压降低的程度一致。本试验显示，ACE抑制剂+ARBs可产生与血压降低程度无关的肾脏保护作用［８］。

 4 ACE抑制剂与ARBs在心血管中的应用综上所述，ACE抑制剂与ARBs的药理作用和临床应用范围大体相似，在多数场合可以交互使用。ARBs的不良反应如咳嗽、血管神经性水肿等发生率明显低于ACE抑制剂，发生首剂反应者也比较少见，在肾功不全患者引起高血钾者也相对轻微。随机临床试验也显示，因不良反应停药者ARBs明显少于ACE抑制剂。因此，当前ARBs主要用于不能耐受ACE抑制剂的心血管病患者。ARBs的价格比较昂贵为其缺点。从理论上讲，两类药物合用可能更有效地拮抗AngⅡ的作用，还可能克服ACE抑制剂治疗过程中出现的“逃逸现象（Ang Ⅱ重新增高）”。但循证医学资料显示，除肾病（糖尿病性或非糖尿病性）外，两类药物合用并无明显的优越性。

    4.1 心力衰竭 ACE抑制剂已被证实可肯定改善心衰患者存活率，ARBs对心衰患者预后的改善迄今还缺乏确切的证据。因此，对收缩性心衰患者首先ACE抑制剂，一般选用卡托普利或依那普利，从小剂量开始逐渐增量，用至表1的“中间剂量”即可，如卡托普利150 mg/d，依那普利20 mg/d 。如患者不能耐受ACE抑制剂，可换用ARBs，氯沙坦、缬沙坦是经常选用的药物。至于对心衰患者联用ACE抑制剂和ARBs，循证医学试验的结果相互矛盾，多数学者不主张联用。

    4.2 AMI 无禁忌证（收缩压＜90 mm Hg、严重心力衰竭或明显肾功能衰竭）的AMI患者在发病24 h内（最好在2 h内）开始服用ACE抑制剂，一般先选用卡托普利，也应从小剂量开始。高危AMI（前壁心梗、LVEF＜40%、超声显示室壁运动异常）获益最为明显。如不能耐受ACE抑制剂，可换用ARBs。

    4.3 高血压 ACE抑制剂和ARBs均可降低血压，逆转左室肥厚，降低总病死率及心血管病死率。JNC7规定两类药物的“强指征”为高血压合并心力衰竭、收缩功能不全、冠心? ⑻悄虿∩霾『头翘悄虿∩霾  ６院喜⑸鲜銮恐刚鞯母哐够颊呖扇我庋∮肁CE抑制剂或ARBs。

    4.4 冠心病 ACE抑制剂和ARBs均可降低室壁张力，减少心肌氧耗，增加冠脉血液量，改善内皮细胞功能和降低PAI1活性，冠心病患者（稳定性或非稳定性）若无绝对禁忌证，均应服用ACE抑制剂或ARBs，亲组织ACE抑制剂疗效更为显著。

    4.5 糖尿病肾病和非糖尿病肾病 对糖尿病肾? ⒎翘悄虿∩霾“橛谢虿话橛懈哐梗刹捎肁CE抑制剂或ARBs，两类药物合用有相加的疗效。对2型糖尿病伴有高血压、大量蛋白尿和肾功能不全，选用ARBs更为适宜。

    4.6 高血压伴有脑血管病变 对高血压发生过卒中或一过性脑缺血者，采用培哚普利（必要时加用吲哒帕胺）可明显降低缺血性脑卒中和脑出血的发生率。

    4.7 预防房颤复发 房颤复律后常需服用抗心律失常药物维持窦律，现有的药物以胺碘酮疗效最高。胺碘酮与ACE抑制剂（依那普利、群多普利）或ARBs（厄贝沙坦）合用可明显降低房颤复发率［９］。

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