EPO在老年重度慢性心力衰竭伴贫血患者中的应用

作者:李天民,赵九安,刘军玺

作者单位：（1.河北北方学院附属第一医院老年病科,河北 张家口 075000;2.河北北方学院附属第一医院心内科，河北 张家口 075000; 3.中国人民解放军第251医院老年病科，河北 张家口 075000;4.河北省张家口市第六医院耳鼻喉科，河北 张家口 075000）

     【摘要】  目的: 探讨促红细胞生成素（EPO）在重度慢性心力衰竭（chronic heart faiture,CHF ）伴贫血的患者中应用的有效性。方法: 选择自2004.8～2005.8月间住院的重度CHF（心功能Ⅲ～Ⅳ级）伴贫血的患者，采用前瞻性队列研究，随机分为治疗组和对照组，两组患者均给予常规抗心衰治疗，治疗组加用重组促红细胞生成素（rhEPO）注射及铁剂口服治疗，随访1年，比较两组在客观指标上的差别。结果: 两组患者在心脏射血分数（LVEF）、6min步行距离及死亡率上均有明显差异。结论: 在常规控制心衰治疗的基础上，给予EPO抗贫血干预，可延缓重度CHF伴贫血患者的病情进展，降低死亡率。

【关键词】  慢性心力衰竭; 促红细胞生成素; 贫血

基金项目：河北省卫生厅医学科学研究重点课题计划项目（编号：06239）    Application of EPO in Old Patients with Serious Chronic

    Heart Failure Accompanied by Anemia

    LI Tianmin,  ZHAO Jiuan, LIU Junxi, et al

    The First Affiliated Hospital,Hebei North University,Zhangjiakou,075000,Hebei,China

    【ABSTRACT】  Objective: To explore the applied effectiveness of EPO in patients with serious CHF accompanied by amenia.Methods: Cases were selected from patients with serious CHF accompanied by anemia, hospitalized between 2004 Augest and 2005 Augest, and divided at random into treatment group and control group; forwardlooking filing was adopted. Two groups were both rendered regular antiheart failure treatment; control group was added injection of RhEPO and ferrous obiect; after one year followup, difference in objective indices was compared.Results:There was significant difference between two groups in LVEF, 6minute walking distance and death rate.Conclusion: On basis of regular treatment of antiheart failure, intervention of EPO against anemia could delay progress of serious CHF accompanied by anemia and even lower death rate.

    【KEY WORDS】  CHF; EPO; Anemia

    CHF是各种心脏病的严重阶段，尽管目前治疗CHF的水平不断提高，但随着人口老龄化的增加，冠心病及高血压的发病率逐年上升，CHF的发病率和死亡率仍呈上升趋势。因此迫切需要找到更多更好的治疗方法，以便尽可能改善CHF病人的预后。目前国外研究表明，CHF患者多合并轻中度贫血，同样纠正贫血对CHF患者来说，很有必要。在此基础上，本课题组开展了针对重度CHF合并贫血的患者给予rhEPO抗贫血干预的研究，来评价EPO抗贫血干预的有效性。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  病例为我院心内和老年病科及解放军251医院老年病科自2004.8～2005.8月共收治的66例CHF患者。其中男性40例，女性26例，平均年龄70.2±7.1岁。入选患者中冠心病57.6%，高血压性心脏病12.1%,扩张性心肌病9.1%，瓣膜病18.1%，其它3%，各组间年龄，性别及基础病构成比相近，统计学差异无显著性（见表1）。入选标准：年龄在60岁以上；已确定为慢性充血性心力衰竭的患者；心功能为Ⅲ～Ⅳ级（NYHA分级）；左室射血分数（LVEF）≤40%；按WHO标准确定贫血即血红蛋白浓度（Hb）≤110g/L（男性）或≤100g/L（女性）；入选患者均于入院前3d每天测定Hb，取其平均值作为判断是否贫血的依据。排除标准：有明显水钠潴留者；有活动性消化道出血、恶性肿瘤、慢性肾脏病、慢性肺疾患和血液系统疾病等的患者。

 1.2  分组方法  所有入选患者均按前瞻性队列研究的方法，随机分为治疗组和对照组。

    1.3  治疗方法  两组患者均接受目前常规控制心力衰竭治疗：地高辛、利尿剂、足量ACEI类、适量β受体阻滞剂和硝酸脂类药物等治疗。治疗组加用rhEPO （商品名依倍，2000IU/支、成都地奥制药厂生产），2000IU/次，每周1次，皮下注射，依据Hb 或/和红细胞压积，酌情增减至每周2～3次或每2～3周一次，至患者Hb达到并维持在120g/L （男性）或110g/L （女性）以上，则进入维持阶段；同时予铁剂（商品名：速力菲）0.2g/次，2次/d至Hb达到120g/L （男性）或 110g/L（女性）时，改为维持治疗，口服0.2g/d，总疗程不得超过3个月。

    1.4  观察指标  心功能分级，LVEF值，心脏左室舒张未期内径（LVEDV），6min步行距离(6MWT)，死亡率。

    1.5  疗效评价和随访  患者每1～2个月随访一次，评价其症状、体征及用药情况，检测血常规、6min步行距离，统计死亡人数。心功能分级由2位医师共同评定。心脏左室舒张未期前后径及LVEF采用心脏彩色多普勒超声测定。随访1年，将最后一次随访所测得的指标与治疗前指标比较。治疗及随访过程中，有对EPO严重过敏反应的患者，血压重度升高大于20mmHg或血栓形成等的患者即提前退出治疗。对服用铁剂出现严重胃肠反应的患者，也自动退出入组观察。

    1.6  统计学方法

    所有数据以均数±标准差(x±s)表示。统计分析采用SPSS10.0软件。计量数据采用双侧t 检验，余采用χ2检验。以P<0.05为差异有显著性。

    2  结果

    治疗过程中有15例病人相继死亡，其中8例直接死因为心源性休克，4例为顽固性室颤，3例为猝死。死亡病例中，治疗组有4例，对照组11例，对照组死亡率明显高于治疗组（P<0.05）,差异有统计学意义。治疗过程中无脱落病例。2006.8月随访结束，将治疗前后各组数据归纳，并进行统计学分析，结果分别见表2、3。2007年10月李天民等：EPO在老年重度慢性心力衰竭伴贫血患者中的应用第5期2007年10月河北北方学院学报（医学版）第5期表1  治疗组和对照组一般资料表2  治疗后两组间数据比较表3  治疗前后各组间检测数据比较

    3  讨论

    据我国50家医院住院病例调查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，死亡率却占40%，提示预后严重。以色列Wexler教授指出，心衰病人多合并轻、中度贫血，而且发生贫血的百分比随着NYHA心功能分级的增加而增加。贫血的发生率和严重性与心衰的严重性明显相关[1]。老年心衰患者贫血可由多种原因引起，本研究排除了合并活动性出血、恶性肿瘤，叶酸及维生素B12 缺乏等疾病的患者，推测贫血可能主要由心衰本身及合并的轻度肾功能不全所致[2]。有研究表明，慢性心衰患者血清肿瘤坏死因子水平升高，可通过Fas 介导的细胞调亡途径引起骨髓造血功能抑制[3]。同样贫血也会引起或加重心衰，两者共同导致心衰不易控制，病情恶化。进而，Horwich 等对1000例重度心力衰竭患者进行贫血与死亡率的关系研究发现，即使轻度贫血，也与存活率下降，症状和功能状态变坏相关[4],表明贫血对预后有预测价值。本课题的前期成果也证实贫血对CHF预测有价值。多项研究表明，在CHF患者中给予抗贫血治疗将大有益处[5]，Silverberg 等对严重CHF（NYHA≥Ⅲ级）伴轻度贫血的患者进行EPO联合静脉铁剂给予抗贫血干预结果发现：治疗组NYHA分级改善42%，而对照组加重11%；LVEF治疗组明显增加5.5%，对照组下降4.4%。这一结果有力证明在CHF患者中应用rhEPO治疗贫血的显者意义[6]。EPO是血细胞生长因子，有直接的血细胞生成作用，导致Hb浓度升高。EPO常与铁剂联合应用，因为两者协同作用可降低EPO的应用剂量，减少EPO副作用的发生。

我们的研究再次表明，对老年重度慢性心力衰竭合并轻度贫血的患者，采用较小剂量的EPO及铁剂适当纠正其贫血，可改善左室射血分数，减少死亡率，增加其运动耐力，改善生活质量，较之常规抗心衰治疗有较明显的作用。本研究中对照组经常规抗心衰各项指标治疗前后无统计学差异，其结果应有多种解释。另外我们也看到对左室舒张未期前后径（LVEDV）这一指标经治疗前后统计学处理未见差异，很可能说明纠正贫血的影响还是有限的。

    对于伴有贫血的重度CHF患者，应用EPO纠正贫血能够获得明显的心脏保护作用，从而改善预后。本研究中样本量较少，在临床评价中未能采用双盲法，观察时间短，故其结论尚有待进一步研究证实。

【参考文献】  1 Silverberg DS, Wexler D,Iaina A, et al. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure[J]. Eur J Heart Fail,2002,4(6):681686

2 姚峥.充血性心力衰竭、慢性肾衰竭与贫血三者之间的关系[J].临床内科杂志，2005,22(3):186188

3 Donna M,Mancini DM, Katz SD,et al. Effect of erythropoiet in on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure[J]. Circulation,2003,107: 294299

4 Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, et al. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure[J]. J Am Coll Cardiol,2002,39:17801786

5 Cromie N, Lee C,Struthers AD.Anaemia in chronic heart failure:what is the frequency in the UK and its undertying cause[J]? Heart, 2002,87:377378

6 Silverberg DS, Wexler D,Sheps D,et al. The effect of correction of mild anemia in severe,resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron:a randomized controlled study[J]. J AM Cpll Cardiol,2001,37:17751780