高血压前期与血尿酸及血脂相关性调查

作者:丁凤萍,张明     【摘要】  目的：探讨高血压前期（120~139/80~89 mmHg）与血尿酸（UA）及血脂的相关性。方法：本院体检中心查出的高血压前期患者242例，年龄30~50岁，其中男184例，女58例；血压正常者386例30~50岁，其中男311例，女75例。测全部对象的血尿酸及血脂并进行比较。结果：高血压前期组血尿酸含量［UA （265±85）μmmol］，甘油三酯（TG）［（22±16）μmmol/L］，总胆固醇（TC）［（46±09）μmmol/L］，低密度脂蛋白-胆固醇/高密度脂蛋白-胆固醇（LDL|C/HDL|C）比值(17±04)，显著高于对照组的UA［（220±64）μmmol/L］，TG［（18±18）μmmol/L］，TC［（43±07）μmmol/L］，LDL|C/HDL|C(15±06),P均<001。相关性分析显示：高血压前期者的血压与UA，TG，TC呈正相关（r=0142，0138，0156，P<005）。结论：高血压前期者已有血尿酸和血脂异常变化，应该及时进行干预，预防高血压的发生，并减少费用。

    【关键词】  高血压 尿酸 高脂血症

    1 建模方法 由Rakieten[6]等1963年首次报告STZ有致糖尿病的作用以来，国内外利用STZ的不同剂量复制糖尿病模型。选用雄性大鼠制备模型的成模率明显高于雌性大鼠[7]，大鼠对于STZ的敏感性具有年龄依耐性，成鼠或大体重鼠较幼鼠或小体重鼠更易成模型[8]。糖尿病大鼠血糖值的确立标准各文献报道不一致，多为1111～1667 mmol/L之间。近年来，已基本倾向于认定72 h血糖>1667mmol/L做为糖尿病老鼠空腹或非空腹的成模标准[9]。

    2 病理生理改变

    21 一般情况的变化糖尿病大鼠普遍存在反应迟钝、皮毛稀疏、无光泽、多饮、多尿、多食及消瘦等表现，另DM-SHR常伴随脱水、蛋白尿、糖尿、腹泻、肠肿胀、明显的腹部脂肪组织减少等表现。除此以外，DM-SHR死亡率明显高于对照组SHR，来自不同实验中心的结果各不相同，DM-SHR8周死亡率27%[10]，也有报道高达64%[11]；而同周龄SHR较少发现死亡，差别是跟造模所选用SHR周龄不同有关，还是与STZ用量大小相关尚有待进一步研究。

    22 生化改变：

    221 血糖、血脂、血清胰岛素、糖基化血红蛋白：由于胰岛β细胞被破坏，引起胰岛素绝对缺乏，血糖升高，糖基化血红蛋白也随之升高。Rodrigues B等[12]发现DM-SHR的血清胰岛素在6周时为（13±4）μU/ml, 12周为（28±4）μU/ml，同周龄的SHR的血清胰岛素水平分别为（39±2）μU/ml和（57±7）μU/ml；12周的DM-SHR糖基化血红蛋白为（46±04）μmol HMF/g，同周龄的SHR为（16±03）μmol HMF/g,均有统计学差别义。糖尿病大鼠DM-SHR和糖尿病魏-凯氏大鼠［DM-WKY（diabetic Wistar-Kyoto rats）］血糖明显高于对照组(SHR和WKY)，而血脂没有明显改变。鱼精蛋白胰岛素治疗可降低糖尿病大鼠的血糖水平，但对于单纯SHR血糖无影响[11]。

    222 血清甲状腺素：甲状腺功能减退症常被报道为继发于糖尿病的代谢紊乱，予以胰岛素替代治疗能改善糖尿病大鼠的甲状腺素水平；甲减和糖尿病都损害了心肌收缩力，降低了肌浆球蛋白ATP酶的活性和肌浆网Ca2＋的吸收，并降低了心肌对肾上腺素收缩的敏感性。不管怎样，许多研究已证实糖尿病对心血管的作用至少部分归因于甲减，对于血压正常的糖尿病大鼠，甲状腺激素治疗显示无效[13]，或只是部分程度地改善了心功能。间接的证据显示与血压正常的糖尿病大鼠比较，甲状腺功能失衡对DM-SHR的心血管系统损害更显著，甲状腺切除术可以预防SHR心脏收缩压升高的发生。无论是甲状腺切除术还是他巴唑治疗都能降低离体心脏的心肌收缩性和压力，而T3 治疗对糖尿病大鼠血糖并无改变[11]。而DM-WKY T4的水平并无明显改变，具体原因尚不清楚。

    23 心血管

    231 血压、心率：虽然从理论上推测起来高血压合并糖尿病将使得血压进一步升高，但动物实验有证据表明糖尿病降低了SHR的收缩压，15周龄的SHR大致在STZ注射4周后[12]，收缩压较对照组SHR即明显降低，而Rodrigues B以STZ注射9周龄的SHR，6周后血压改变较对照组并没有统计学意义，从第9周开始才明显下降［(196±9）mmHg∶（239±7）mmHg］，且同时发现DM-SHR的体重、心率明显下降，产生上述变化的原因很可能是甲减引起，而DM-Wistar大鼠并不出现甲减，未出现血压改变，具体原因有待进一步研究，但也有研究发现STZ诱导的糖尿病对SHR和WKY收缩压没有影响。

    232 大血管病变：大量的流行病学已经证实了糖尿病和高血压是动脉硬化症的独立危险因素，而且两者有相互促进作用，Philip ST等[3]研究证实了上述观点，并发现糖尿病和高血压都会提高SHR胸主动脉内皮单核细胞的黏附，这种异常现象与血管内皮过氧化物产物和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的表达紧密相关，从而进一步导致血管重构。DM-SHR自4周[14]]始胸主动脉中膜平滑肌相对含量和核密度、胶原纤维相对含量均大于SD组，弹性纤维相对含量少于SD组。DM-SHR组主动脉平滑肌相对面积、C/E值大于SD和SHR组，但平滑肌细胞(sooth muscle cell，SMC)核数少于DM-SD，多于SHR，提示糖尿病早期已出现胸主动脉结构重建，以平滑肌增生为主；高血压使平滑肌细胞肥大为主，因而DM-SHR增生、肥大并存，高血压、高血糖均显著影响胸主动脉结构重建，且高血压影响大于高血糖。新近研究[15]表明SMC增殖是多基因综合改变的结果，细胞增殖相关基因高表达是主要病理基础，CYP2E1基因可能是SMC增殖较重要或关键的基因。腹主动脉[16]在DM-SHR 4周时顺应性即开始降低，Ep(血管压力一应变弹性模量)、Ev(血管容积弹性模量)和Einc(血管各向同性增量弹性模量)增加，增幅随病程而增大，DM-SHR组的增幅大于DM-SD，高血糖和高血压均可使Ep增大，高血糖的作用大于高血压。但也有研究发现DM-SHR相对于SHR小肠系膜动脉中膜并未明显增厚，可能是由于糖尿病动物的收缩血管物质作用减弱[5]。

    233 心脏病变：高血压和糖尿病都可以引起心肌功能紊乱，加速心血管疾病的发病率和死亡率。两者共存导致更为严重的心脏病变，一些心脏离体灌注实验[12]显示DM-SHR的Frank-Starling机制调节作用减弱，表现为心输出量减少，左室压和dp/dtmax升高，前负荷的增加，心功能减弱。有证据[11]表明高血压合并糖尿病更显著地促进高血压大鼠心肌纤维化，从理论上推测起来心室将进一步肥大，常使用全心及左心室与体重的重量比来评价左心室的肥厚程度，但多数实验表明糖尿病逆转了SHR的左心室肥大，使左室变小，心脏和体重均减轻，而全心及左心室与体重的重量比各个组并无明显改变[12]，甲状腺功能减退很可能是引起上述变化的原因。也有研究认为在STZ用量为40mg/kg这个剂量所诱导的糖尿病高血压大鼠，甲减对心功能改变的作用可以忽略[17]，心功能改变主要还是由于糖尿病合并高血压引起，尤其是微血管阵发性痉挛和随后的灌注损伤与微血管泄漏的增加都可能会引起心肌大片坏死和疤痕形成，导致心肌功能恶化，最终导致心肌病。鱼精蛋白胰岛素治疗可以防止这些改变，而T3 治疗不能影响心脏减轻，而且会使得DM-DHR的体重进一步减轻[13]。以上研究都表明了高血压合并糖尿病使心血管疾病风险大大增加。

24 肾病原发性高血压并发糖尿病的患者，他们的肾损害往往更加严重，其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和内皮素－1(ET－1)是目前公认的重要促生长因子，参与肾小球内细胞增生、细胞外基质蛋白的积聚以及肾间质的纤维化，研究[18]发现SHR－DM大鼠血循环和肾组织中ET的含量较WKY正常对照组和SHR高血压对照组明显升高，应用波生坦阻断ETA/B受体后具有明显的肾脏保护作用，并防止AT1受体表达下调。而导致上述现象的根本原因，与高血压状态下高血糖更易诱导肾脏组织某些基因的表达差异有关，国内张芳林[19]电镜观察到4周的DM-SHR肾小球基质增生、足突融合或扁平,推测存在于大鼠肾皮质中的成淀粉样糖蛋白(AGG)，可能参与和维持细胞与细胞以及细胞与间质之间的相互作用，从而参与高血压糖尿病肾病的发生。

    25 视网膜病变视网膜病变是糖尿病和高血压微血管病变的常见并发症，局部RAS参与了局部微血管的调节，AngⅡ做为RAS的效应物质，参与血管炎症的全过程，导致细胞肥大、增生。已肯定血管内皮生长因子(VEGF)对AngⅡ介导血管炎症十分重要。研究发现DM-SHR视网膜VEGF和VEGFR-2 mRNA增加，内皮增殖，长期有效的抗高血压治疗能够改善内皮功能，使用RAS拮抗剂赖诺普利和西拉普利能减少DM-SHR视网膜血管内皮VEGF和VEGFR-2 mRNA的表达，减少内皮增殖及细胞外基质，改善血管局部血流，延缓糖尿病高血压视网膜病变进程。Hammes HP等[20]也提出氨氯地平能完全阻断过碘酸-希夫（氏）染色剂（PAS）阳性物质在细动脉的沉积及微血栓的形成，预防DM-SHR视网膜病变的进展。提示抗高血压药物能够改善视网膜血流。

    3 结 语

　　STZ诱导糖尿病SHR方法简便，药物毒性较小，目前较为广泛使用，其不足之处是STZ对胰岛β细胞破坏比较厉害，其模型更倾向于1型糖尿病。文献报道STZ诱导的糖尿病SHR已涉及到各个方面，迄今为止对糖尿病高血压微血管病变形成的机制看法仍不一致，然而进一步研究它有望成为糖尿病高血压治疗、预防和康复的更有力工具。

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