抗心律失常药物研究及临床应用

作者:李霞 

作者单位：武警总医院药剂科，北京市 100039            【关键词】  心律失常 抗心律失常药 治疗

    11 Ⅰ类药阻滞细胞钠通道，抑制心房、心室及浦肯野纤维快反应组织的传导速度。Ⅰ类药进一步可分为３类，Ⅰａ：钠通道阻滞中等速度，复极时限延长，如奎尼丁、普鲁卡因胺、双丙吡胺；Ⅰｂ：钠通道阻滞快速，如利多卡因、美西律；Ⅰｃ：钠通道阻滞速度缓慢，如氟卡因、普罗帕酮。

    12 Ⅱ类药是β－受体阻滞剂。

    13 Ⅲ类：共同的药物作用机制均为特异性地延迟整流性钾电流,包括：快速激活钾电流（ⅠKr),缓慢激活钾电流(ⅠKs)；延长心肌动作电位时程(APD)及有效不应期(EPR),有效地终止各种微折返,因此能有效地防颤和抗颤。其对心房的作用比对心室更明,如伊布利特(ibutilide)对心房的作用是心室的10倍,提示该药终止房性心律失常可能比室性心律失常更有效。新Ⅲ类抗心律失常药物对窦房结、心肌收缩力无影响,对血流动力学无明显影响。根据阻滞钾电流类型不同分类 (1)单纯型ⅠKr阻滞剂:这类药物仅阻滞ⅠKr,对APD的调节呈负性频率依赖性特点,即心率愈慢,延长APD的作用愈强,以至过度延长APD而诱发早后电位(EAD),表现为尖端扭转型室性心动过速(Tdp),使致死危险性增加。代表药物有索他洛尔(sotalol)、阿英兰特(almokalant)、多非利特（dofetilide）、依布利特（ibutilide）司美利特(sematilide)、E-4031、MK-4999和MS-551等；(2)单纯型ⅠKs阻滞剂:这类药物仅阻滞ⅠKs,被认为具有正性频率依赖性,即心率增加时对APD和ERP延长较明显,而在心率减慢时对和APD和ERP的延长程度减弱,致心律失常作用弱于ⅠKr阻滞剂,这是该类药物的最大优点。已有实验证实其对伴有交感神经兴奋的心律失常有较好疗效。其代表化合物有HMR-1556、Chromanol293B、苯并二氮类化合L-768673等；(3)复合型Ⅲ类抗心律失常药物:这类药物可同时阻滞ⅠKr和ⅠKs,根据阻滞其他离子通道作用的不同又可分为4大类:无钙阻滞作用类,如替地沙米(tedisamil);有阻滞钙通道作用类,如阿齐利特(azimilide)、CPU-86017、胺碘酮、BRL-32872等;有β受体阻滞作用类,如sotalol 、CPU -86017、胺碘酮等;有α受体阻滞作用类,如胺碘酮、CPU-86017等。根据药物研发和临床应用先后分类 (1)第1代Ⅲ类抗心律失常药物：以胺碘酮和索他洛尔为代表。amiodarone是在临床上应用最早且最为广泛的类抗心律失常药物,在预防房颤和房颤转复中有较为明显的作用；(2)第2代Ⅲ类抗心律失常药物:以dofetilide、ibutilide、为代表。这类药物单纯地阻滞ⅠKr，在终止房性心律失常上有一定的应用；(3)第3代类抗心律失常药物:以azmilide、tedisamil为代表。这类药物可同时阻滞ⅠKr和ⅠKs，并且同时对其他通道如ICa、INa也可产生作用,在发挥抗心律失常作用时,其致心律失常作用却低于其他抗心律失常药物。20世纪90年代,中国阿司匹林急性脑卒中试验（CAST）研究表明, Ⅰ类抗心律失常药可能增加心肌梗塞后高危病人的病死率,因而人们把注意力更多集中到Ⅲ类抗心律失常药物上来,抗心律失常药物有从Ⅰ类转向Ⅲ类的明显趋势。

　　2 抗心律失常药物的选择选择

　　抗心律失常药物应先考虑的三个方面：（１）是否需要用药，即药物临床应用的适应症；（２）选用何种药物，其危险／效益比最小；（ ３ ）首选治疗还是非药物治疗。

    21 药物临床应用的适应症（１）有明显临床症状的各种心律失常需要药物治疗；（２）有明显症状的心律失常，通常见于器质性心脏病，但少数也可见于所谓＂正常心脏＂。无器质性心脏病的＂正常心脏＂，其定义不但是各项心脏检查结果均属正常，而且在长期观察中未见心脏的异常现象，因而其预后良好，判断是否是正常心脏需经严格的各项检查，例如有：（1）进行了必需检查：１２ 导体表心电图、２４ｈ 动态心电图、正侧位胸部 Ｘ 线片检查、超声心动图、运动试验（最好活动平板），必要的生化及血液检查；（２） 尽可能做的检查项目：心脏电生理检查，左右心室造影，核磁共振心脏检查，核素心室造影，冠状动脉造影，平均信号心电图，心率变异性分析，必要的血内有毒物质测定；（３）要考虑做的检查项目：心脏活体检查（心内膜心肌）。上述检查有时还需要半年至一年的定期复查，因为不典型的早期扩张型心肌病，逐渐发展的伴心律失常的右室发育不全，以及缺血性心脏病，肥厚型心肌病，都有早期误诊为＂正常心脏＂的可能。长ＱＴ 间期综合征、Ｂｒｕｇａｄａ综合征、束支阻滞型室速、反复发作性心动过速不在发作期，均可能漏诊而误为＂ 正常心脏＂，但只要定期复查严密观察，都可以在认真随诊中发现而获确诊。

    22 选用何种药物可以获得最大效益 目前多数用药是根据医生的自我经验以及从临床试验的结果中所获的信息判断。自从ＣＡＳＴ－１ 及ＣＡＳＴ－２ 的临床试验发表以后，对Ⅰ类药应用于器质性心脏病尤其是心梗后的室性心律失常有了一致认识，即其效益虽可减少室性心律失常的发生，但其危险是增加了病死率。因而基本上放弃了Ⅰ类药中如英卡因、氟卡因对严重心脏病人室性心律失常的应用，而对莫雷西嗪、美西律、丙吡胺、普罗帕酮等也都只应用于无严重器质性心脏病的病人。对器质性心脏病如需应用，要特别慎重，尽量采用短期少量用药，并进行严密及时的心脏监护，注意捕捉ＱＴ间期的延长。新近出现的心律失常尤其是室性早搏及室内传导阻滞应注意防止和纠正低钾血症，及时处理心肌缺血，控制合并的严重高血压等，以避免发生严重副作用。已知，Ⅰ类药物增加病死率主要由于致心律失常，如ＱＴ间期≥０５５秒，ＱＲＳ间期≥原有的１５０％，是进行停药的指征，如ＱＴ间期＝０５０，QRS间期＝１２０％，都应减量或停用。

    23 首选药物治疗还是非药物治疗 心律失常如伴有明显症状，通常可先用药物治疗，但在下列情况下首选非药物治疗，或在应用药物无效时采用非药物治疗：（１）伴有急性血液动力学障碍如低血压、休克、急性心力衰竭，不论心室律是室性、室上性或旁路折返，均应首选电击复律；（２）伴有快速心室率，药物控制无效的房颤、房扑，如无近期动脉栓塞史，血钾不低，无洋地黄过量者，伴有心力衰竭者即刻电击复律，病情较稳定者可择期进行电击复律；（３）反复发作的恶性室性心律失常，伴有休克或室颤，电击复律后选用ＩＣＤ 起搏器。

 3 常见心律失常的药物治疗

    31 室性心律失常的药物治疗

    311 室性早搏或非持续性室速：心肌梗塞后有频发室早或短阵室速，可应用β －受体阻滞剂；如伴有心功能低下，ＥＦ≤３５％，则用胺碘酮，对胺碘酮不能耐受者如甲状腺病变，可选用索他洛尔。无器质性心脏病的室早，如有明显症状，可选用美西律、莫雷西嗪、普罗帕酮等，如室早顽固且频发，可考虑选用胺碘酮或索他洛尔。

    312 恶性室性心律失常：首选埋藏式心脏复律除颤器（ＩＣＤ），如无条件则可选用胺碘酮或索他洛尔。胺碘酮可用快速负荷量法，口服０２ｍｇ，1次/２ｈ，共用５～６次，总量每天１～１２ｍｇ，如连用3 d仍无效应停用，但通常于第1 d足量应用后见效，第2 d改用０２ｍｇ，2次/d，１周后改为０２ｍｇ/d。上述用药是在病情虽重、但意识清楚、临床估计数小时内可口服用药者使用。如血压测不清，意识障碍者应首选电击复律，之后再选用胺碘酮０２ｍｇ，3次/d，３～４ d后改为０２ｍｇ，2次/d。亦可选用索他洛尔，宜逐渐加量且每天剂量不宜超过３２０ｍｇ，此药即使小剂量也可诱发心律失常，因而不宜用于有明显血液动力学变化、需要快速足量用药的患者。

    313 无器质性心脏病的室速：如右束支阻滞型，电轴偏下（来自左室流出道），右束支阻滞型，电轴右偏（来自右室流出道，Ⅱ、Ⅲ导Ｒ型，Ⅰ导呈双向或小ｒ波）的持续性室速，尽管射频消融术有很好疗效，但这些病人预后良好，根据病人的意愿，通常也都采用抗心律失常药物治疗，在疗效不佳或反复发作时才考虑介入性治疗。

    314 持续性左室型室速（束支型或维拉帕米敏感型）：室速时ＱＲＳ波相对较窄（＜１５０ｍｓ），呈右束支阻滞型，电轴左偏多见，而电轴右偏则少见，恢复窦性心律后下壁导联有复极异常的ＳＴ－Ｔ 波变化，发作时静注维拉帕米有效。

    315 反复发作性单相性室速：其起源可能在右室流出道，但常于休息时发作而不象右室流出道性室速于运动时诱发，此类室速通常为非持续性，发作前常有交感神经张力增高征象。其发病与右室流出道性室速相同，都由环磷腺苷介导的触发性机制诱发，都无器质性心脏病，用药原则同3１３。

    32 室上性心律失常的药物治疗

    321 心房颤动：控制心室率、恢复窦性心律并减少复发、预防血栓栓塞并发症是治疗心房颤动的三大原则，不同类型的房颤，有不同的处理方法。

    322 阵发性房颤：发作期可用减慢心室率的药物如西地兰静注，但起效慢，适用于有器质性心脏病及有心力衰竭征象的病人；静注地尔硫卓起效快，心功能影响较小，静注适用于心脏不大的阵发性房颤，包括孤立性或特发性房颤，但不适用于已有心脏扩大的病人，其抑制心肌收缩力，突然降压等可造成病情加重。阵发性房颤发作间歇期，应选用减少房颤复发的抗心律失常药物如Ⅰａ、Ⅰｃ 和Ⅲ类药，目前认为奎尼丁虽可减少房颤的复发，但可增加死亡风险，临床上较少使用。心脏病人的阵发性房颤如心肌梗塞后的房颤应首选胺碘酮或索他洛尔，不使用Ⅰｃ类药物。心力衰竭时也选用胺碘酮。阵发性房颤如为特发性，通常与自主神经障碍有关，与交感神经有关的房颤发作常在白天，在精神紧张和兴奋时诱发，发作间期心率常增快，应加用β－受体阻滞剂。与迷走神经张力有关的房颤常在夜间发作，发作间期心率常缓慢，可适当加用茶碱类及东莨菪碱等。

    323 持续性房颤：持续数天（２～７ｄ）的房颤，应尽量复律，复律药物首选Ⅰｃ及Ⅲ类药，但复律率＜５０％，或电击复律后用Ⅰａ、Ⅰｃ、Ⅲ类药如普罗帕酮、莫雷西嗪、索他洛尔，或小剂量胺碘酮。如复律失败，要选用药物减慢心室率和预防血栓栓塞并发症。

    324 永久性房颤：减慢心室率可选用洋地黄类、β－受体阻滞剂和钙通道阻滞剂（维拉帕米或地尔硫卓）。洋地黄类通过兴奋迷走神经间接作用使心室率减慢，如心室率控制不满意可加用β－受体阻滞剂或钙通道拮抗剂。危重的快速心室率可静滴地尔硫卓。永久性房颤通常复律无效，或不易维持窦性心律。有器质性心脏病如风湿性心瓣膜病、充血性心力衰竭时用华法令。

    325 预激综合征引起的房颤：属危重症，禁用洋地黄、钙通道拮抗剂，应及时电击复律后行射频消融术，如无条件，可选用延长房室不应期的药物如普鲁卡因胺、普罗帕酮或胺碘酮。

    326 心房扑动：药物治疗基本上同永久性房颤用药，射频消融术特别是对于Ⅰ型房扑的疗效已有成功经验。

    327 室上性心动过速：房室折返性心动过速和房室旁路折返性心动过速，在发作期主要采用Ⅰｃ、Ⅲ类药，可用快速负荷量或静脉给药，疗效不佳时应及时电击复律。并及时安排射频消融术。此类病人由于射频消融术疗效达 ９０％～９５％以上，因而用药物预防其复发已属多余。

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