高血压心肌纤维化影响因素及临床诊断

作者:郑琼莉,毛莉娜,祝炜 

作者单位：武汉市第一医院心血管内科，湖北 武汉 430022         1 正常心肌胶原网络

    11 心肌胶原的构成心肌由心肌细胞及其间质组成。目前已知的心肌胶原至少有5种，即Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ型。凝胶电泳和免疫荧光技术表明心肌中Ⅰ型胶原最多，约占80~85%以上；Ⅲ型次之，约占11%，其余为少量的Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ型胶原。根据它们在心肌内的分布和功能特点，又可分为三大类：①间质胶原：主要为Ⅰ、Ⅲ型及少量Ⅵ型胶原，以纤维形式分布于细胞及结缔组织间；②基膜胶原：Ⅳ型胶原，以非纤维状形式主要分布于基膜中，亦有部分分布于乳头肌内皮细胞和心肌细胞的T管系统中；③细胞外周胶原：主要为Ⅴ型胶原，以无定型状态分布于心肌细胞的外周。

    12 心肌胶原网络的结构、功能及代谢这些心肌胶原相互联接，构成一个具有三维空间分布的连续性网架结构，维持着心肌的结构和功能的完整，被称为心肌胶原网络，其主要成分为间质胶原即Ⅰ、Ⅲ型胶原。根据胶原的形态、功能和分布的不同，可将胶原网络分为肌外膜、肌束膜和肌内膜。概括来说，胶原网络在维护心脏结构和功能完整性上起着重要的作用[1]：①肌内膜胶原网连结着相邻的心肌细胞和毛细血管，为心肌细胞和毛细血管提供了一个良好的支持保护网架；②肌外膜、肌束膜作为细胞和肌束的侧连接，保持细胞和组织结构的完整，负责心肌细胞之间力的传递，保证心肌舒缩的协调性；③胶原的张力及回弹性分别决定着心肌的舒张和收缩的僵硬度；④胶原纤维与心肌纤维呈现一定的排列方向，有利于防止心肌细胞之间的错位、滑脱和心肌的扩张变形，维持心室舒张和收缩期的几何构型。研究证实，心肌Ⅰ、Ⅲ型胶原是由成纤维细胞合成及分泌的，Ⅳ、Ⅴ型胶原是由成纤维细胞及心肌细胞合成、分泌的，Ⅵ型胶原是由成纤维细胞及内皮细胞合成的。心肌胶原的合成可分为细胞内前胶原合成阶段和细胞外转化聚合成胶原纤维的阶段。胶原合成慢，更新也慢，胶原的降解是个复杂过程，需要多种酶的参与，其中胶原酶是一种重要的酶。

    2 心肌纤维化的主要调控因素及其相互间的关系

　　心肌中胶原的生成与降解之间处于动态平衡，以保持胶原含量的稳定，一旦二者之间的平衡失调，即会引起心肌的病变，而调节这一平衡的一系列因素之间存在着错综复杂的相互制约及相互依存的关系。现已证实，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素（ET）和儿茶酚胺（CA）等为致心肌纤维化的因子，而缓激肽（BK）、一氧化氮（NO）和前列腺素（PG）等为抑制心肌纤维化的因子。

    21 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin|angiotensin |aldosterone system，RAAS）大量研究认为，在影响心肌纤维化的许多因素中，RAAS被认为是最重要的调节机制[2]。在RAAS系统中，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）与醛固酮（Ald）对心肌纤维化的作用机制是不同的，两者既相互促进、相互增强，又相互反馈抑制；AngⅡ通过AngⅡ的受体ATR1介导刺激胶原生成，其机制认为可能是AngⅡ与心肌成纤维细胞上的ATR1结合，以酪氨酸激酶途径激活细胞外信号调节酶（EPK），使成纤维细胞增殖，激活胶原蛋白基因、纤维蛋白基因和整合素基因的表达，从而引起心肌纤维化[3]，在促进胶原增生的同时，AngⅡ可通过抑制胶原降解的关键酶--基质金属蛋白酶（MMPs），减少胶原的降解[4]。而且，AngⅡ能激活心肌细胞核内Ca2+依赖的DNA酶活性，导致DNA裂解，细胞凋亡[5]。且Ca2+有促进有丝分裂的作用，特别是在心脏成纤维细胞导致细胞增殖[6]。另外，AngⅡ能通过促进Ald的分泌和释放而加强心肌纤维化的形成。Ald通过结合心脏成纤维细胞膜上的Ⅰ型受体，使Ⅲ型胶原堆积，而促进成纤维细胞合成胶原[4]，因此有研究提出Ald可能是使Ⅲ型胶原蛋白合成的介导因子[7]。

    22 内皮素（endothelin, ET）ET是一种作用极强的缩血管活性物质，由心肌细胞和成纤维细胞合成和分泌，具有很强的促增殖作用。其作用和AngⅡ有多方面的相似性及密切的相互作用。研究表明ET不仅可促进心肌细胞、血管平滑肌细胞等合成和释放AngⅡ，同时又是Ald合成和释放的强效调节剂，并以剂量依赖的方式引起肾上腺释放Ald，且这种促进Ald分泌和释放的作用强于AngⅡ[8]。

    23 儿茶酚胺（catecholamine, CA）CA包括由交感-肾上腺系统分泌的肾上腺素和去甲肾上腺素，具有增强心肌收缩力、收缩血管等多方面的作用。动物实验已证明大剂量CA可引起心肌坏死。李氏等[9]在给大鼠皮下注射异丙肾上腺素3 d后发现，大鼠的心肌细胞出现变性坏死，心肌匀浆中AngⅡ的含量明显增加，心肌细胞外基质（ECM）增生并相继伴有心肌胶原蛋白含量的增加。

    24 一氧化氮（nitric oxide, NO）体内NO是一种作用极强的内源性血管舒缓剂。NO以浓度依赖方式抑制胶原蛋白的合成，能明显抑制血管平滑肌细胞和成纤维细胞的增生。体内NO合成或分泌不足可促进AngⅡ诱发的心肌纤维化[10]。

    25 缓激肽（bradykinin, BK）BK是一种具有扩张血管、降低血压、改善心肌缺血、保护心肌作用的血管活性肽；是血管紧张素转换酶（ACE）的一种降解酶，它增加溶胶原活性，可抑制胶原生成，促进胶原降解[11]。

    26 转化生长因子β1（Transforming growth factor|beta 1，TGF-β1 ）TGF-β1是由多种细胞分泌的一类具有多重生物学效应的生长因子，广泛存在于动物正常组织细胞和转化细胞中，对细胞的增殖、分化和多种生理及病理过程起着重要的调节作用。在许多细胞因子中TGF-β1是最重要的促纤维化生长因子，活化的TGF-β1抑制细胞外基质降解、增加细胞外基质mRNA表达和蛋白质合成，在心肌纤维化（MF）过程中起着重要的促进作用。TGF-β1可使心脏成纤维细胞合成和分泌胶原活动增强，Ⅰ型和Ⅲ型胶原的表达水平升高。尤其是Ⅲ型前胶原的沉积与TGF-β1密切相关[12]。AngⅡ作为生长因子类促进剂，可以刺激TGF-β1的基因表达，促进间质蛋白的合成和成纤维胶原的合成[13]。Pinto等[14]发现Ren2高血压大鼠中, AngⅡ增加引起TGF-β1表达增高，引起左心室和外周血管纤维化, 应用非特异性的TGF-β表达抑制剂曲尼司特(tranilast)可减少TGF-β1表达，减轻胶原积聚、外周血管纤维化和左室肥大，改善生存率。

27 微量元素国内钟氏[15]等对冠心病心肌纤维化患者与健康人进行了血液微量元素谱的对照研究发现，心肌纤维化患者血硒（Se）、Mg均显著低于对照组，而Se则是谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX）的活性元素，是维持心脏正常组织结构完整性的必须元素。

    3 高血压心肌纤维化的临床诊断

　　心肌纤维化（MF）作为病理学的诊断名称，多为疾病发展到一定阶段而出现的继发病变，而非独立的疾病，且临床表现多无特征性，因而诊断有一定的困难性。虽然心内膜心肌活检是临床诊断心肌纤维化最确定的方法，但毕竟为有创性，不宜广泛应用和普及，为此，开展能够用于临床诊断的无创性检测方法甚为必要。

    31 实验室检测MF主要是胶原生成加快，其代谢的中间产物会大量堆积于血液中。因此，检测细胞间质胶原蛋白形成过程中生成的小分子多肽--血清I型前胶原羧基末端肽（PICP）和Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢNP）被认为是诊断MF的一个可行和可信的重要指标[16，17]。而且动态观察其血清水平变化，可作为药物治疗心肌纤维化疗效的重要评估指标。Laviades等[16]观察发现高血压患者血清PⅢNP显著高于对照组，在用ACE抑制剂Lisinopnil治疗4~6个月后血清PⅢNP降至正常水平。透明质酸（HA）主要作为结缔组织基质而发挥作用，是反映活动性MF的良好指标之一，而层粘连蛋白（LN）属结构性糖蛋白，与纤维组织的形成有重要关系，其血清水平与Ⅲ型胶原、HA相平行[18]。

    32 心电图及超声检查普通的心电检查无助于判断心肌纤维化的有无，但是如果没有高血压以外的原因，左心室的肥大、非特异性的ST-T改变、房性或室性早搏，甚至房扑或房颤。都可以作为高血压性心肌纤维化的间接佐证。常规的超声检查可能对评价MF既无特异性，也缺乏特征性。Ciulla等[19]对高血压心脏病进行心内膜心肌活检与超声检查对照观察，发现胶原容积分数（CVF）与超声振幅之间有直接相关性，并认为心肌胶原含量是局部超声强度的主要决定因素。另有研究证明，标化的心肌背向散射积分（IB）与间质性心肌纤维化的程度明显相关。总之，高血压性心脏病主要表现为左心室肥厚及心肌结构的改变（即心肌重塑），而心肌纤维化是高血压心肌重塑的关键性病理特征之一。心肌纤维化主要是由于心肌中胶原的生成与降解之间的平衡失调。目前临床上把PⅢNP、LN、HA的检测作为组织纤维化的主要血清学指标，有认为三者联合检测可明显提高临床诊断的准确性与可靠性；同时，可结合心电图及超声检查综合判断。

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