激素难治性前列腺癌治疗进展

　　作者：王黎 综述, 姚启盛 审校 作者单位：郧阳医学院附属太和医院泌尿男科，湖北 十堰 442000

　　【关键词】 激素难治性前列腺癌;前列腺癌;HRPC

　　前列腺癌在西方国家是男性人群中最常见的恶性肿瘤，在我国的发病率也呈明显的上升趋势，中国1993年前列腺癌发生率为1.71人/10万人口，死亡率为1.2人/10万人口，1997年发生率升高至2.0人/10万人口，至2000年4.55人/10万人口[1]。内分泌治疗已成为对于外科手术或放射治疗不能奏效的前列腺癌的标准治疗方法，然而在经过一定中位缓解期(一般为18～24个月)后，原来对内分泌治疗敏感的前列腺癌转为激素难治性前列腺癌(Hormone refractory prostate cancer,HRPC)。前列腺癌细胞在雄激素撤除后仍不断增殖，病程进展恶化，患者的中位生存期仅仅12～18个月[2]，对这部分患者进行有效的治疗成为临床工作的难点。目前临床研究疗效评价指标包括：生活质量、生存期评定和疗效判定。通常学者们认为PSA 比基线降低 50%以上，并且持续6～8周与患者的预后改善相关，因而多以PSA作为疗效评定指标，都以PSA降低50%以上持续4 周且没有其它的临床进展证据作为疗效观察终点[3]。本文就采用该判定为基础的HRPC治疗进展进行综述。

　　1 内分泌治疗

　　欧洲泌尿外科学会在其2007年前列腺癌诊疗指南中认为HRPC患者依然需要保持雄激素去势水平[4]，主要是二线的抗雄激素治疗，包括抗雄激素药物的撤停、肾上腺皮质激素、抗雄激素药物、P450酶抑制剂、雌激素和孕激素和生长抑素类似物。

　　1.1 肾上腺皮质激素类

　　糖皮质激素能减低垂体产生的促肾上腺皮质激素，从而抑制肾上腺激素(包括肾上腺来源的雄激素)的生成。糖皮质激素还可能通过干扰细胞内信号传导路径，直接抑制肿瘤细胞生长。小剂量肾上腺皮质激素可通过负反馈抑制ACTH分泌，从而降低肾上腺源性雄激素的合成。强的松和氟他胺治疗症状性HRPC三期临床试验显示在肿瘤进展平均时间，持续反应时间或总体生存时间，两者间无明显差异，但强的松组生活质量包括疼痛、乏力、食欲、胃肠反应等参数评价显示强的松明显优于氟他胺[5]。

　　1.2 其他抗雄激素药物

　　比卡鲁胺为单纯的雄激素受体拮抗剂，具有外周选择性，无雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素等活性，比卡鲁胺与雄激素受体的结合力更强，并且对突变或超敏的雄激素受体仍有拮抗作用。由美国西南肿瘤治疗协作组(SWOG)完成的临床试验[6]等评估了比卡鲁胺治疗激素非依赖性前列腺癌的疗效。国内华立新[7]等对28例HRPC患者给予比卡鲁胺治疗后，18例患者PSA水平下降，平均持续8.5月，其中10例患者PSA下降大于50%，临床症状改善8例，比卡鲁胺作为二线激素治疗药物对于激素抵抗性前列腺癌有一定疗效。

　　尼鲁米特同样作为雄激素受体拮抗剂，可明显降低氟他胺或比卡鲁胺治疗失败的非激素依赖性前列腺癌患者的血清PSA值。加拿大的一项临床试验[8]对28例HRCP患者给予尼鲁米特治疗，其中18例(64%)患者的血清PSA值出现下降，其中8例下降幅度达50%以上且维持时间超过3个月，尼鲁米特对曾出现抗雄激素撤停反应者较无该反应者的疗效更为明显。对于缓解前列腺癌骨转移的骨性疼痛，尼鲁米特也达到较高水平。

　　酮康唑不但可抑制肾上腺合成雄激素,且对前列腺癌细胞具有直接的细胞毒性作用，但是临床试验[9]证明其对于HRPC患者的PSA缓解率和PSA进展的平均时间，单纯抗雄激素药物撤停，或在撤停基础上联合酮康唑和氢化可的松治疗，两者无明显差异，因而抗雄激素药物撤停联合酮康唑+氢化可的松是否优于单一抗雄激素药物撤停目前尚无定论。

　　1.3 雌激素

　　大剂量雌激素能与雄激素竞争雄激素受体,并在体外试验中显示出对前列腺癌细胞的细胞毒性作用。已烯雌酚化疗在临床试验中显示有一定的作用，但因已烯雌酚具有严重的心血管副反应和血栓形成并发症，不建议已烯雌酚应用于前列腺癌的临床治疗。

　　1.4 生长抑素类似物

　　临床单一应用生长抑素类似物证明对HRPC的效果不好，而联合用药则表明生长抑素类似物对HRPC有一定疗效，特别是在缓解骨疼痛方面。Koutsilieris报道[10]，联合应用生长抑素类似物和地塞米松，能使HRPC患者的中位生存期为12个月，且有效提高生存质量和改善骨性疼痛。目前认为其机制可能:⑴对前列腺腺癌细胞神经内分泌效应的抗凋亡有抑制作用;⑵发挥类似雌激素样对前列腺腺细胞直接细胞毒作用相关[11]。

　　2 化疗

　　HRPC的化疗主要是缓解病人的疼痛，提高生活质量，而对患者的生存率基本上无影响。目前HRPC的化疗药物以紫杉类药物为主导地位，多种方案共存策略，除紫杉类药物外，还有米托蒽醌、雌二醇氮芥等。

　　2.1 紫杉类和以紫杉类为基础的联合用药

　　紫杉类药物在HRPC治疗中显示了一定的优势。紫杉类药物抗肿瘤的主要作用机制是抑制微管的解聚，抑制Bcl2基因表达的作用。正常情况下，三磷酸鸟嘌呤核苷和其他一些辅助蛋白因子与β微管蛋白结合,从而完成细胞内微管聚合，当细胞内存在多西紫杉醇时，其竞争性与β-微管蛋白结合，导致微管在没有三磷酸鸟嘌呤核苷等时发生聚合，这种聚合破坏了细胞正常的有丝分裂过程，使细胞分裂停滞于G2/M期，最终导致细胞凋亡。紫杉类也可以诱导Bcl2蛋白磷酸化，从而促进细胞凋亡。

　　紫杉醇和多西紫杉醇是紫杉类药物治疗HRPC最常用的药物，可单独给药，分别以多西紫杉醇和米托蒽醌为基础的Ⅱ期临床试验的结果表明，3年内的死亡率多西紫杉醇组降低了8%～21%[12]。临床上更常见为联合化疗方案。SWOG9916研究和TAX327研究分别证实多西紫杉醇+磷酸雌二醇氮芥和多西紫杉醇+泼尼松3周方案可延长HRPC患者的生存期[13-14]，比较这两项研究结果，两种方案延长生存期相似，而多西紫杉醇+泼尼松3周方案毒副反应低于多西紫杉醇+磷酸雌二醇氮芥方案。2004年5月FDA批准多西紫杉醇75 mg/m2联合强的松的3周方案为治疗HRPC的标准治疗方案。而就紫杉醇和多西紫杉醇两者比较,研究表明多西紫杉醇对紫杉醇抵抗的HRPC有一定的作用[15]。以多西紫杉醇为基础的其他药物联合化疗，以增强疗效，并减少其毒副作用的结果陆续报道。

　　多西紫杉醇+雌二醇氮芥+卡铂的联合化疗方案Ⅱ期临床试验[16]中，40例患者有95%的患者PSA下降50%以上，84.6%的患者疼痛缓解，全部有效率在77.5%，在32例组织活检阳性的患者中，有27人 (84.4%)患者有肿瘤体积缩小和/或抗肿瘤有效。多西紫杉醇+长春瑞滨+唑来膦酸联合化疗方案Ⅱ期临床试验[17]表明，38例接受评估的患者有68%的患者PSA下降50%以上，平均中位生存期18个月，研究人员们认为，该方案能作为HRCP的一线治疗方案。

　　骨化三醇是人体内维生素D3最重要的活性产物，高剂量的骨化三醇对肿瘤细胞具有抗增殖和促凋亡的作用。Petrioli等[18]报道，每周一次大剂量的骨化三醇和多西紫杉醇联合使用，能有效降低PSA，延缓PSA进展时间，且耐受性良好。

　　2.2 其他化疗药物

　　2.2.1 咪托蒽醌:咪托蒽醌是拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，是一种合成类抗肿瘤药。较早的两项大规模Ⅲ期临床试验[19-20]证实其对HRCP患者有效。试验分别比较了单独应用泼尼松和泼尼松联合米托蒽醌、单独应用氢化可的松和氢化可的松联合米托蒽醌对症状性HRCP的疗效，证实联合用药可以改善患者的生活质量，特别是疼痛，但都没改善患者的生存期。

　　2.2.2 雌二醇氮芥:经完全雄激素阻断后的HRPC的患者约有25%的患者对雌二醇氮芥敏感，使用雌二醇氮芥后其中约50%的患者表现出血清PSA水平明显下降和生存期的提高[21]。目前在更多的情况下是与紫杉类药物等联合化疗的方式，雌二醇氮芥+多西紫杉醇的Ⅰ、Ⅱ期临床实验均完成，表明联合应用多西紫杉醇和雌二醇氮芥也有明显的PSA 下降，有效缓解骨疼痛。

　　2.2.3 贝伐单抗:与其他实体肿瘤一样，肿瘤血管生成在前列腺癌的生长和转移中起到十分重要的作用。贝伐单抗(Avastin)是一种重组人源化抗VEGF的单克隆抗体，它能够与肿瘤细胞上的VEGFR特异性结合，通过抑制血管生成而抑制肿瘤生长，目前广泛应用与卵巢肿瘤等。一项Ⅱ期临床试验表明[22]，联合使用贝伐单抗和多西紫杉醇，能使经过多西紫杉醇预处理的HRPC的20例患者中55%(11例)的PSA水平降低，7例患者降低在50%以上，尽管需要更多的实验来证实贝伐单抗的疗效，研究者们认为，贝伐单抗是有效的且被患者良好耐受的。

　　Ixabepilone Ixabepilone是一种新型的埃博霉素β衍生物，埃博霉素是一种大环内酯类化合物，与紫杉醇在生物学上具有相似性，对紫杉醇耐药的肿瘤细胞具有高活性等特性。Ixabepilone对于紫杉醇耐药的肿瘤株，如卵巢癌Pat7，乳腺癌Pat21表现出对肿瘤细胞良好的抗瘤效果[23]。在判断咪托蒽醌+强的松和Ixabepilone对HRPC的疗效的多中心随机设计Ⅱ期临床试验[24]认为，对紫杉醇耐药的前列腺癌患者，Ixabepilone有较好的疗效。更多学者将Ixabepilone作为HRPC二线甚至是的多西紫杉醇替代药物展开临床研究，该药将来可能成为HRPC新的一线化疗药物。

　　3 其他的治疗方案

　　HRPC的新的治疗方法也在不断探讨中，基因治疗、免疫治疗、放疗等也逐步进入临床试验中。

　　3.1 免疫治疗

　　前列腺癌一直被认为是一类适宜于免疫治疗的肿瘤，树突状细胞、细胞因子以及前列腺癌众多的抗原标志，都可以作为免疫治疗的靶向目标。治疗性前列腺癌疫苗SipuleucelT是和前列腺酸性磷酸酶相关的刺激T细胞免疫的免疫制剂，在其与安慰剂对照的III临床试验中,127例HRPC的患者，每两周注射3次SipuleucelT(82例)或者非空白安慰剂(45例)。疾病中位进展期为11.7周，安慰剂组10.0周(P=0.052)，中位生存期SipuleucelT为25.9月，安慰剂21.4月(P<0.01)，表明SipuleucelT能对改善生存率[25]。

　　将前列腺癌相关抗原作为HRPC治疗的靶目标，对癌细胞可以产生特异性杀伤作用，目前用于前列腺癌免疫治疗的抗原主要有PSMA、PSCA、PSA、PAP等。Inoue等[26]用HLAA2402结合激发产生的PAP213221多肽促使产生肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞，对PAP阳性前列腺癌细胞有显著细胞毒性。以前列腺癌相关抗原作为靶目标的免疫治疗可能具有非常大的潜力。

　　3.2 基因治疗

　　前列腺癌基因治疗是将目的基因转移至前列腺癌肿瘤细胞内进行表达，从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的，包括修正基因治疗、自杀基因治疗和基因免疫调节治疗等。现在已经发现HRPC的发生、发展过程中，存在多种致癌基因和抑癌基因的异常表达，如Bcl2，丛生蛋白基因等[27]。针对这些异常的靶基因进行反义核苷酸修饰，从而达到抑癌、杀灭癌细胞的作用。

　　4 姑息性治疗

　　核素等也用于HRPC的姑息性治疗，主要用于缓解骨性疼痛。

　　镭223、钐153[28]等放射性核素也应用于HRPC的治疗。镭223的Ⅱ期临床试验表明，经过治疗后PSA进展时间为26周，平均中位生存率为65.3周,与对照组对比有一定的作用。它们可以单独和/或联合使用，对于HRPC导致骨性疼痛的缓解有明显的作用。

　　5 展望

　　HRPC治疗发展迅速，新的药物、方法不断涌现，但HRPC仍然是一种无法治愈、预后不佳的疾病。尽管以多西紫杉醇为基础的化疗已经成为HRPC标准的治疗方案，对不同HRPC患者进行化疗的时机、如何通过联合化疗来降低化疗副反应、延长生存期、改善症状等问题，仍然需要更多研究;免疫治疗和基因治疗都是当今热门的研究方向，有许多新的成果和技术被应用于临床以及临床前期工作中。最近观点认为[11]，局部神经内分泌系统的分化和前列腺腺癌发生密切相关，和前列腺癌有激素依赖性向激素非依赖性转变相关。以神经内分泌系统为主要组成的前列腺腺癌能不依赖雄激素分泌PSA，连续的去势治疗可能导致前列腺腺癌中神经内分泌系统功能极度活跃，它能作为无法调控的因子，阻止前列腺腺癌细胞的凋亡，诱导其向激素非依赖性状态转变、促进疾病进展，针对局部神经内分泌微环境的新的药物可能有更好的疗效，然而目前尚无涉及该方面的药物或者相关治疗，如何更好的既改善患者血清PSA水平，也侧重于HRPC患者生活质量的改善，有待于更新的研究和发现。

　　【参考文献】

　　[1]中华医学会泌尿外科分会.前列腺癌诊断治疗指南[J].中华现代外科学杂志,2006,3(22):1 839-1 856.

　　[2]Lam JS,Leppert JT,Vemulapalli SN,et al.Secondary Hormonal Therapy for Advanced Prostate Cancer[J].J Urol，2006，175(1)：27-34.

　　[3]Bubley GJ,Carducci M,Dahut W,et al.Eligibility and Response Guidelines for Phase II Clinical Trials in AndrogenIndependent Prostate Cancer:Recommendations From the ProstateSpecific Antigen Working Group[J].J Clin.Oncol,1999,17(11):3 461-3 467.

　　[4]Heidenreich A,Aus G,Bolla M,et al.EAU Guidelines on Prostate Cancer[J].Eur Urol，2008，53(1):68-80.

　　[5]Fossa SD,Slee PH,Brausi M,et al.Flutamide versus prednisome in patients with prostate cancer symptom atically progressing after androgenablative therapy:a phase Ⅲ study of the European organization for research and treatment ofcancer genitourinary group[J].J Clin Oncol，2001,19(1):62-71.

　　[6]Kucuk O,Fisher E,Moinpour CM,et al.Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study (SWOG 9235)[J].Urology,2001,58(1):53-58.

　　[7]华立新,吴宏飞,眭元庚，等.比卡鲁胺治疗激素抵抗性前列腺癌[J].中华泌尿外科杂志,2005,26(6):383-385.

　　[8]Kassouf W,Tanguay S,AprikianAG,et al.Nilutamide as second line hormone therapy for prostate cancer after androgen ablation fails[J].J Urol,2003,169(5):1 745-1 746.

　　[9]Small EJ,Halabi S,Dawson NA,et al.Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgenindependent prostate cancer patients: a phase III trial (CALGB 9583)[J].J Clin Oncol,2004,22(6):1 025-1 033.

　　[10]Koutsilieris M,Mitsiades C,Dimopoulos T,et al.A combination therapy of dexamethasone and somatostatin analog reintroduces objective clinical response to LHRH analog in androgen ablationrefractory prostate cancer patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2001，86(12):5 729-5 736.

　　[11]Sciarra A,Salciccia S.New treatment strategies in the management of hormone refractory prostate cancer (HRPC): only chemotherapy[J].Eur Urol,2007,52(4):945-947.

　　[12]Oudard S,Banu E,Beuzeboc P,et al.Multicenter randomized phase II study of two schedules of docetaxel,estramustine,and prednisone versus mitoxantrone plus prednisone in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer[J].J Clin Oncol,2005,23(15):3 343-3 351.

　　[13]Tannock IF,de Wit R,Berry WR,et al.Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer[J].N Engl J Med,2004,351(15):1 502-1 512.[14]Petrylak DP,Tangen CM,Hussain MH,et al.Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer[J].N Engl J Med,2004,351(15):1 513-1 520.

　　[15]Urakami S,Yoshino T,Kikuno N,et al.Docetaxelbased chemotherapy as secondline treatment for paclitaxelbased chemotherapyresistant hormonerefractory prostate cancer: a pilot study[J].Urology,2005,65(3):543-548.

　　[16]Kikuno N,Urakami S,Nakamura S,et al.PhaseII study of docetaxel, estramustine phosphate, and carboplatin in patients with hormonerefractory prostate cancer[J].Eur Urol,2007,51(5):1 252-1 258.

　　[17]Di Lorenzo G,Autorino R,PerdonàS,et al.Docetaxel, vinorelbine, and zoledronic acid as firstline treatment in patients with hormone refractory prostate cancer: a phase II study[J].Eur Urol,2007,52(4):1 020-1 027.

　　[18]Petrioli R,Pascucci A,Francini E,et al.Weekly high-dose calcitriol and docetaxel in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer previously exposed to docetaxel[J].BJU Int,2007,100(4):775-779.[19]Tannock IF,Osoba D,Stockler MR,et al.Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormoneresistant prostate cancer: A Canadian randomized trial with palliative end points[J].J Clin Oncol J Clin Oncol,1996，14(6):1 756-1 764.

　　[20]Kantoff PW,Halabi S,Conaway M,et al.Hydrocortisone with or without mitoxantrone in men with hormonerefractory prostate cancer: results of the cancer and leukemia group B 9182 study[J].J Clin Oncol,1999,17(8):2 506-2 513.

　　[21]Hirano D,Minei S,Kishimoto Y,et,al.Prospective study of estramustine phosphate for hormone refractory prostate cancer patients following androgen deprivation therapy[J].Urol Int,2005,75(1):43-49.

　　[22]Di Lorenzo G,Figg WD,Fossa SD,et al.Combination of bevacizumab and docetaxel in docetaxelpretreated hormonerefractory prostate cancer: a phase 2 study[J].Eur Urol,2008,5:1 089-1 094.

　　[23]Lee FY,Borzilleri R,Fairchild CR,et al.BMS-247550:A novel epothilone analog with a mode of action similar to paclitaxel but possessing superior antitumor efficacy[J].Clin Cancer Res，2001，7(5):1 429-1 437.

　　[24]Rosenberg JE,Weinberg VK,Kelly WK,et al.Activity of secondline chemotherapy in docetaxelrefractory hormonerefractory prostate cancer patients:randomized phase 2 study of ixabepilone or mitoxantrone and prednisone[J].Cancer,2007,110(3):556-563.

　　[25]Small EJ,Schellhammer PF,Higano CS,et al.Placebocontrolled phase III trial of immunologic therapy with sipuleucelT (APC8015) in patients with metastatic, asymptomatic hormone refractory prostate cancer[J].J Clin Oncol,2006,24(19):3 089-3 094.

　　[26]Inoue Y,Takaue Y,Takei M,et al.Induction of tumor specific cytotoxic T lymphocytes in prostate cancer using prostatic acid phosphatase derived HLAA2402 binding peptide HLAA2402 binding peptide[J].J Urol,2001,166(4):1 508-1 513.

　　[27]Gleave M,Miyake H,Chi K.Beyond simple castration: targeting the molecular basis of treatment resistance in advanced prostate cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol.2005,56(Suppl 1):47-57.

　　[28]Sartor O,Reid RH,Hoskin PJ,et al.Samarium153Lexidronam complex for treatment of painful bone metastases in hormonerefractory prostate cancer[J].Urology,2004,63(5):940-945.