HBV相关慢加急性肝衰竭不同分期的预后评价及影响因素分析

慢加急性肝衰竭(acute一on一chronicliverfail-ure,11CT.F)是指在慢性肝病的基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的临床综合征[‘肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能严重障碍或失代偿，导致如肾功能衰竭、严重感染、肝昏迷、血流动力学紊乱等严重并发症的发生。在我国，慢性HBV感染是ACLF发病的主要因素，随着抗病毒药物的广泛应用，ACLF长期预后有了明显改善;但抗病毒对ACLF疾病早期的转归疗效并不确切，其短期内病死率在50%以上。对疾病预后的早期评价有助于疾病的早期干预，对疾病诊疗措施的完善有重要意义。近年来国内外多项研究表明，MELD,APACHEII,APACHEIII,CTP,SOFA等模型均可对ACLF预后进行评估，但各模型计算方法较为复杂，且与我国HBV感染为主的ACLF存在一定差异，临床实用性受到一定限制。本文回归性评价不同疾病分期ACLF患者的预后，并对ACLF患者人院基线因素与预后之间的关系进行分析。1对象与方法1.1研究对象180例慢加急性肝衰竭患者均为2009年9月一2012年6月期间于复旦大学附属公共卫生临床中心住院患者，诊断符合中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝炎与人工肝学组《肝衰竭诊疗指南》L‘中ACLF诊断标准，同时合并慢性HBV感染。排除合并其他慢性肝病(如自身免疫性肝病、代谢性肝病等)，排除合并其他嗜肝病毒感染及患有严重心、肺、‘肾等重要脏器疾病者。1.2研究方法1.2.1检测方法180例ACLF患者基线血常规(WBC,N%)、肝功能仁A1JT}AST,TBi1,DBil}}清胆碱醋酶(CHE)、白蛋自(Alb、球蛋白(Glb、总胆固醇(TC)〕、凝血功能[凝血‘酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)」及血‘氨均由本中心检验科统一检测。其中WBC参考值范围:4.0一10.0x1了/L;N%参考值范}}7:50%一70%;ALT参考值范围:0一40U/L;AST参考值范围:0一40U/L;TBil参考值范围:0一17.1}mol/L;DBiI参考值范围:0一5.1}.,mol/L;CHE参考值范围:4000一1s000U/L;Alb参考值范围:3s一ss剔L;Glb参考值范围;23一3sg/L;1'T参考值范围:11.013.7s;血氨参考值范围:18.0一72.0Nmol/L.1.2.2治疗方案内科综合治疗包括患者绝对卧床休息，积极防治并发症，必要时辅以人工肝治疗;复方甘草酸昔、促肝细胞生长素、还原型谷胧甘肮、复合辅酶、门冬氨酸鸟氨酸等保肝退黄促进肝细胞再生治疗;根据PTA及Alb情况应用血浆、凝血酶原复合物、纤维蛋白原及人血白蛋白等支持治疗;胸腺肤调节免疫治疗。结肠灌肠以解毒逐疲方(大黄30g，积实15g,厚朴15g，蒲公英30g，黄芬15g，鸟梅30g等)100ml，保留灌肠，1次.1.2.3疗效评定死亡为终点事件。症情未好转自动出院患者及住院期间死亡患者均按照发生终点事件进行统计分析。转诊外院行肝移植术者按生存期截尾数据进行统计分析。所有患者随访截点为出院日期。1.3统计学分析采用统计软件SPSS18.0进行统计分析。连续性变量采用均数士标准差或中位数(最小值一最大值)描述，统计分析采用单因素方差分析(One一WayANOVA;分类变量采用频数(构成比)描述，统计分析采用厂及Kxuskal一Wallis检验。预后影响因素回归分析采用单因素及多因素Lo-gistie回归分析;生存期影响因素中单因素分析采用Logrank法，多因素分析采用Cox回归。P<0.05为差异具有统计学意义。2结果2.1不同分期ACLF患者基线水平比较(表1).2.2ACLF累积生存率Kaplan一Meier显示不同分期ACLF患者累积生存率差异有统计学意义(P<0.001)，早期、中期、晚期ACLF患者住院期间生存期逐渐缩短(表2、图1)经丫趋势检验，随着ACLF分期的延后，ACLF患者的病死率显著增加，差异有统计学意义(X=14.3789,P<0.001)。2.3ACLF预后的影响因素分析二分类Logistic单因素回归分析显示，疾病分期、年龄、结肠灌肠、肝性脑病、肝肾综合征、WBC,N%,PT,PTA,TBil,DBil,CHE,Alb可能为影响ACLF患者生存与否的潜在因素(P<0.1);Logistic多因素回归采用ForwardLR法分析显示，有无结肠灌肠、是否并发肝性脑病和/或肝肾综合征、PTA,TBiI及Alb水平是影响ACLF患者生存与否的独立因素(P<0.OS或P<0.01)(表3)02.4ACLF生存期的影响因素分析Log一rank单因素分析显示年龄、结肠灌肠、疾病分期、肝性脑病、肝肾综合征、WBC,N%,AST,TBil,CHE,Alb可能为影响ACLF生存期的潜在影响因素(P<0.1);经Cox回归多因素分析采用ForwardLR法，结果显示，有无结肠灌肠、疾病分期、是否并发肝性脑病、WBC及CHE水平为ACLF住院生存期的独立影响因素(P<0.05或P<0.O1),TBil水平也可能为影响ACLF患者住院生存期的因素之一(P=0.054)(表4)03讨论临床实践中对肝衰竭的早期预警、诊断及预后评估仍面临困难。肝衰竭的早期预警、早期诊断、早期预后判断如此重要，以致其相关领域始终处于肝病研究的热门领域。但由于肝衰竭诱因、病因、临床类型、病程、并发症、临床干预措施等的多样性及个体化差异，目前一些反应肝衰竭预后的指标，与我国慢性乙型肝炎基础[的慢加急性肝衰竭尚有一定差异，加之目前有关肝衰竭预后评分模型较为繁琐，临床应用存在一定局限性。因此，对人院患者基础情况的评价与预后关系的探讨尤为必要。通过回顾性分析180例ACLF竭患者的基本特征，发现男性发病明显高于女性，发病平均年龄在45岁以上，月干性脑病、肝肾综合征、自发性腹膜炎、肺部感染及消化道出血仍是ACLF的主要并发症，不同分期ACLF患者1XjBC水平具有统计学差异，其中晚期ACLF患者VVBC水平明显增高，胆红素水平也明显高于早中期ACLF患者;但Glb水平及'I'C水平明显降低。综合以上因素可以认为，晚期ACLF患者肝脏代谢、合成及生物转化功能严重障碍，炎症反应在疾病的发生发展过程中起重要作用。本研究结果显示70%(126/180)ACLF患者在住院期间内死亡。多因素回归分析发现，有无结肠灌肠、是否并发肝性脑病和/或肝肾综合征、PTA,TBil及Alb水平是影响ACLF患者生存与否的独立因素(P<0.O5或P<0.01)。基于肝衰竭湿热疲毒的病机特点，中药灌肠多采用解毒逐痊的基本原则，临床疗效较为显著{7-81。本研究发现基础治疗方案中采用解毒逐疲方灌肠的ACLF患者存活率较高。解毒逐痪方中大承气汤泻下热结，凉血散疲s蒲公英、黄答清热解毒;乌梅敛肝通络，助药直达病所，全方与ACLF解毒、化疲的基本治则一致L7，虽然本研究中结肠灌肠治疗在早中晚期AGLF患者中分布不均匀，中晚期ACLF患者尤其是晚期ACLF患者接受结肠灌肠的比例明显低于早期ACLF患者，但结合目前有关该治疗方法在肝衰竭中的研究结果[}-8，可以推断结肠灌肠在ACLF患者的治疗中起重要作用，对改善该部分患者预后有积极意义，尤其是早期ACLF患者。肝性脑病是ACI,F患者常见的并发症之一，张冬青等〔9〕进一步证实，肝性脑病的严重程度对乙型肝炎相关ACLF患者的预后具有重要影响，肝性脑病分期越大，死亡风险越大。与其他并发症相比，肝性脑病的危险程度最高，其次为肝肾综合征。通过Kaplan一Meier生存曲线与犷趋势检验分析，结果显示一早期、中期、晚期ACLF患者住院生存时间逐渐缩短。Log一rank及Cox回归分析显示，有无结肠灌肠、疾病分期、是否并发肝性脑病、WBC,TBil及CHF水平为ACLF住院生存期的独立影响因素(P<o.os或P<0.01>。可以看出，结肠灌肠治疗不仅可有效提高ACLF患者生存率，在延长该部分患者住院生存期上也同样显示出积极作用，但由于本研究中结肠灌肠治疗在早中晚期ACLF患者中分布不均匀，该研究结论需要大样本多中心前瞻性研究随机对照试验进一步验证。另外，本组数据显示，人院时已并发肝性脑病的ACLF患者预后较差，其中人院时合并肝性脑病者住院生存期明显缩短。本研究结果得到多项研究支持。本研究发现ALCF患者的基础wBC,PTA,TBil,CHE,Alb水平与其预后密切相关。Ynen等「,z」对47例乙型肝炎相关ACLF患者预后因素进行分析，结果发现，COX回归显示TBiI水平对ACLF患者住院生存期的影响无统计学差异(P=0.054，考虑与三组ACLF患者样本量及TBil水平分布不均，ACLF患者住院生存时间相对较短有关。PT延长，高TBiI水平，低Alb等均为ACLF预后较差的预测因素。同样的结论在多项研究中得到证。全身炎症反应综合症(systemicinflammatoryresponsesyndrome，SIRS)在ACLF中发生率为30%一50%，同样可有效预测ACLF患者预后，随着SIRS严重程度的增加，ACLF病死率亦显著增加}s。而我们的研究结果发现，WBC水平作为SIRS诊断的标准之一，与ACLF患者住院生存时间有关。另外，低CHE对ACLF预后亦产生明显影响。CHE由肝脏合成分泌人血，肝实质受损时其活性显著下降，CHE降低往往提示肝病预后不良，CHE与Alb是目前公认的能反映蛋白质合成功能和判断预后的有效指标，同样的结论在本研究中得到进一步证实。基于以上认识，对人院ACLF患者的早期评估，并及时采取早期干预(抗感染、补充凝血因子及Alb、促进肝细胞再生、改善肝肾循环、防治肝性脑病等)对改善该部分人群的预后具有重要意义。参考文献:中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医学会肝病学分会重型肝炎与人工肝学组. 肝衰竭诊疗指南[J].中华内科杂志,2006,(12):1053-1056.Laleman W,Verbeke L,Meersseman P. Acute-on-chronic liver failure:current concepts on definition,pathogenesis,clinical manifestations and potential therapeutic interventions[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2011,(04):523-537.Karvellas C J,Pink F,Austin M J. Bacteremia,APACHE Ⅱand MELD are independent predictors of mortility in critically ill patients with acute-on-chronic liver failure[J].Hepatology,2008,(04):515A.Zheng MH,Ye C,Shi KQ. Comparison of MELD,Mayo,MESO,CTP and MELD-Na scores for predicting 3-month mortality in patients with acute-on-chronic hepatitis B liver failure[J].International Journal of Infectious Diseases,2010,(suppl 2):S19.Sen S,Mohseni S,Sjodin L. Baseline SOFA score and its lack of early improvement accurately predicts mortality in patients with acute-on-chronic liver failure[J].Hepatology,2004,(04):498A.段钟平,陈煜. 肝衰竭诊疗:进展与展望[J].临床肝胆病杂志,2012,(10):721-725.叶佩燕,苗慧,杨宗国. 解毒逐瘀方保留灌肠治疗早中期慢性重型肝炎患者的临床观察[J].西部中医药,2012,(07):1-3.doi:10.3969/j.issn.1004-6852.2012.07.001.