抗病毒药物联合治疗慢性乙型肝炎的研究进展

　　核昔(酸)类似物(NAs)和IFN被认为是治疗CHB的最主要药物。然而，NAs,IFN单药治疗会出现应答不佳，耐药以及短期治疗不能获得持久应答或完全清除体内病毒等缺点川。联合抗病毒治疗与单一药物短期治疗比较，有明显优势。为了在CHB治疗中获得较好的长期疗效，降低耐药性的发生，近来有学者提出个体化或优化治疗，并选择联合抗病毒作为治疗CHB的策略，本文就联合抗病毒药物治疗的应用作一综述。　　一、单一药物耐药后联合治疗　　拉米夫定(LAM)被批准临床应用以来，接受治疗的部分患者迅速产生了对药物的耐药性。阿德福韦醋(ADV)随后被用于治疗LAM耐药的患者:ADV替代LAM或ADV叠加LAM，结果发现，后者的效果要优于前者。鉴于至今尚无任何药物能够彻底清除患者体内的HBV，患者必须接受长期抗病毒治疗，这将增加抗病毒药物耐药发生的风险，一旦发生大量耐药病毒的复制，实现病毒学突破，肝脏炎症将迅速发展甚至危及患者生命。所以，不同的联合治疗方案被应用于单药治疗后出现耐药的CHB患者。　　Wu等[3]对LAM耐药的CHB患者分别采用恩替卡韦(ETV)、替诺福韦(TDF)、阿德福韦醋(ADV)单药序贯，或LAM联合ADV4种治疗方法，结果表明虽然TDF,ETV单药疗效与联合治疗差异没有统计学意义，但在经济学上，联合治疗更具有成本效益。165例LAM耐药的CHB患者联合ADV进行治疗，5年内HBVDNA累积转阴率、ALT复常率、HBeAg血清学转换率分别为74.0%,95.1%和44.4%，仅有10.2%的患者持续性应答不佳，证明联合治疗是一种很有效的支援治疗[4]。最近有报道显示219例LAM耐药的CHB患者，一组添加ADV,一组换用ETV单药序贯治疗，结果表明相对于ETV单药序贯治疗，联合治疗有较高的抗病毒疗效和低耐药性，但该研究只限定于HBeAg阳性和基线为高病毒载量的患者。此外，有报道认为对于单药序贯治疗失败的CHB患者，应尽早考虑联合治疗或选择高基因屏障低耐药的NA。抗病毒药物困。综上所述，应选择互补交叉性耐药以及高基因屏障低耐药的NAs抗病毒药物进行治疗，因为LAM、替比夫定(LDT)以及ADV发生耐药只需要单一的突变点，而ETV和TDF需要多个突变点发生突变才会发生耐药。　　二、单药治疗应答不佳后的联合治疗　　一些NAs抗病毒反应欠佳，即指在治疗过程中，12周时患者的HBVDNA下降大于1logIU/mL，但PCR法仍能检测到，而NA、治疗过程中的早期病毒学应答可以预测长期疗效和耐药的发生，因此对于应答不佳患者应尽早加用另一种无交叉耐药的NAs进行优化联合治疗。　　42例对ETV应答不佳的CHB患者，分别予以ETV联合ADV,TDF单药序贯、TDF联合ETV3种补救治疗，6周累积病毒抑制率分别为20%,83%,83%,12周累积病毒抑制率为20%,100%,97%，联合治疗可以予以补救治疗，但此研究病例样本数较少。另有报道对LAM和ADV应答均不佳的CHB患者，分为ETV联合ADV治疗组和LAM联合ADV组，表明ETV联合ADV治疗组在病毒应答率上优于LAM联合ADV治疗组。邢晶等。也报道观察40例LAM耐药的CHB患者，并且对LAM联合ADV治疗反应欠佳，补救治疗一组换用ETV序贯治疗，另一组ETV联合ADV治疗，最后证明联合治疗组有更好的病毒学和生化学反应。此外，最近研究对ADV应答不佳的CHB患者，分为两组分别添加LAM和LDT，这两组HBVDNA都显著减少，但HBeAg血清学转换率还是联合LDT更高。　　三、NAs初始联合　　已有研究表明，部分未经抗病毒治疗的CHB患者体内存在HBV耐药变异株，即预存耐药，另外对于长期单药治疗的患者，尤其是经治复发、肝硬化、高病毒载量等耐药高危人群，采用单药序贯治疗会导致多药耐药的发生，所以建议初始联合来减少及预防耐药发生。从药物治疗经济学考虑，国内外临床一般选用LAM联合ADV抗病毒治疗，以获得更高的HBVDNA抑制率、HBeAg血清学转换率和低耐药发生率。　　研究显示，LAM联合ADV治疗CHB患者，对照组为LAP和ADV单药治疗组，结果为联合治疗组在病毒转阴率、ALT复常率均优于单药治疗组，另外联合治疗可以降低LAM和ADV的耐药率，在96周，联合治疗组无病毒学突破，无耐药事件发生。pan0等观察了LAM联合ADV治疗与单用ADV或LAM治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效，结果证明采用联合用药的病毒应答率比单药治疗高，且耐药率低。最近也有报道LAM联合ADV治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化同样能获得高病毒应答率，并能预防病毒学突破。另外对于高病毒载量的CHB患者，LAM和ADV初始联合治疗的疗效优于ETV单药治疗，能够强效抑制病毒复制，降低耐药发生率，提高HBeAg血清学转换率，两组治疗过程中均未发现严重不良反应，但该研究尚存在样本量少，随访时间短等问题，需要进一步研究。另外，Schinazi等.　　采用恩曲他滨和TDF初始联合治疗或单独治疗具有高病毒载量的小鼠模型，结果证明FTC联合TDF比单药治疗具有更有效的病毒抑制率，但该实验没有大量推广到临床上。有研究观察ETV单药或ETV联合TDF治疗379例CHB患者，结果证明这两组在抗病毒效果上是相当的，未发现不良反应，但联合治疗对于基线水平>10.拷贝/mL的HBeAg阳性患者有更强的病毒抑制率。有学者认为联合用药将比单药抗病毒有优势，但对方案的随访时间需作进一步研究。　　四、IFN联合NA*治疗CHB　　多年来，IFN用于治疗CHB有效率仅为30%-40%，表明其直接抑制病毒复制能力有限，且有白细胞减少等不良反应，少数病例停药后有反弹，从而限制了它的使用。临床上应用IFN联合NAs加强抗病毒治疗，不仅可以提高免疫应答和HBeAg血清学转换，有些患者还实现了HBsAg阴转或血清学转换。　　有报道IFN联合NAs抗病毒治疗48周后比IFN单药治疗有优势n97。使用IFN联合ADV抗病毒治疗48周，在病毒学转阴率、HBeAg血清学转换率均高于IFN单药治疗组，但是联合治疗组在HBsAg转阴率上未发现任何优势，治疗过程中未发生不良反应事件。国外研究在48周抗病毒治疗中CHB患者肝内cccDNA载量的变化及其与病毒学、血生化、组织学的相关性，显示在IFN联合ADV的治疗下，血清HBVDNA病毒载量有明显的下降。另有报道观察研究24例HBeAg阳性的CHB患者接受IFN联合LAM治疗，发现血清HBsAg水平与cccDNA和肝内HBVDNA载量有很好的相关性，相对HBVDNA载量，HBsAg基线水平很低能更好地预测IFN联合拉米夫定的疗效。　　IFN具有直接抗病毒活性和免疫刺激性质，不存在任何形式的耐药，与NAs联合使用时减少其耐药发生。但是IFN有很多的不良反应，所以它们只局限于小部分选择性很高的患者。　　五、展望　　专家建议对核昔类药物耐药、治疗24周应答不佳、部分经治复发、肝硬化、基线高病毒载量、有肝癌家族史等患者宜尽早采用无交叉耐药的核昔类药物联合治疗。由于联合治疗如不能充分抑制HBVDNA，有可能会导致多耐药的发生，所以治疗的优化方案有待进一步研究。今后，首先要加强联合治疗的基础研究，其次要加强不同方式联合治疗，尤其需要获得更多初始联合治疗相关的循证医学证据。　　此外，还要重视研究联合治疗的药物动力学、经济学，加强新药的研发，为联合治疗提供新的方式。　　参考文献　　李兰娟,侯金林. 核苷(酸)类药物联合治疗慢性乙型肝炎专家建议[J].中华临床感染病杂志,2011,(02):65-68.doi:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2011.02.001.　　陈新月,吴亚松. 慢性乙型肝炎的联合抗病毒治疗[J].医学与哲学,2008,(07):13-15.　　Wu B,Shen J,Cheng H. Cost-effectiveness analysis of different rescue therapies in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B in China[J].BMC Health Services Research,2012.385.　　Seto WK,Liu K,Fung J. Outcome of lamivudine-resistant chronic hepatitis B after up to 5 years ofcombination therapy with adefovir[J].Antiviral Therapy,2012,(07):1255-1262.　　Yim HJ,Seo YS,Yoon EL. Adding adefovir vs switching to entecavir for lamivudine-resistant chronic hepatitis B (ACE study):a 2-year follow-up randomized controlled trial[J].Liver International,2013,(02):244-254.　　Son CY,Ryu HJ,Lee JM. Lamivudine plus adefovir vs entecavir in HBeAg-positive hepatitis B with sequential treatment failure of lamivudine and adefovir[J].Liver International,2012,(07):1179-1185.　　European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines:management of chronic hepatitis B[J].Journal of Hepatology,2009,(02):227-242.doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001.　　Yip B,Chaung K,Wong CR. Tenofoveir monotherapy and tenofovirplus entecavir combination as rescue therapy for entecavir partial responders[J].Digestive Diseases and Sciences,2012,(11):3011-3016.　　Cho Y,Lee DH,Chung KH. The efficacy of adefovir plus entecavir combination therapy in patients with chronic hepatitis B Refractoryto both lamivudine and adefovir[J].Digestive Diseases and Sciences,2013,(05):1363-1370.　　邢晶,韩涛,刘磊. 恩替卡韦或其联合阿德福韦酯补救治疗拉米夫定联合阿德福韦酯应答不佳的慢性乙型肝炎[J].中华肝脏病杂志,2011,(11):828-832.doi:10.3760/cma.j.issn.1007-3418.2011.11.009.