大剂量佳林豪治疗肾性贫血20例临床观察

　　作者：缪世梅, 徐学康, 钱桐荪, 魏迎凤, 张小梅, 王爱萍 作者单位：(南通大学附属南通第三医院肾内科，南通226006)

　　【摘要】 目的: 观察大剂量佳林豪(重组人促红细胞生成素，rHuEPO)治疗肾性贫血的疗效及不良反应。方法: 选择慢性肾功能衰竭血液透析的贫血患者40例，其中组20例，皮下注射佳林豪12000 IU/周，单次给予;对照组20例，皮下注射佳林豪8000 IU/周，分2次给予，疗程12周。采用自身对照、组间对照观察。结果: 治疗后两组血红蛋白浓度、红细胞压积和红细胞计数均有增加，治疗组升高更明显，更早达标。不良反应有血压、血钾轻度升高，注射部位疼痛，透析管路凝血，偶有内瘘栓塞。两组不良反应发生率无统计学意义。结论: 大剂量佳林豪冶疗肾性贫血安全、有效，更早达标。

　　【关键词】 肾性贫血;大剂量;重组人健红细胞生成素

　　肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现，是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分[1]。肾功能衰竭时促红细胞生成素(EPO)缺乏是引起贫血的主要原因[2]。重组人促红细胞生成素(rHuEPO)是临床上治疗肾性贫血的主要药物，在我国临床应用已经10余年。普通剂量促红素治疗肾性贫血在临床已广泛应用，且有较好疗效，但大剂量促红素尚未在临床广泛使用。笔者应用山东东阿阿胶股份有限公司生产的大剂量佳林豪(rhuEPO)治疗肾性贫血，旨在观察大剂量佳林豪在治疗肾性贫血时的疗效及安全性，以冀探索更好疗效的同时减少用药次数、增加患者依从性。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 我院血液透析室自2007年6月～2008年12月的透析患者共40例，均为CRF患者。患者被随机分为治疗组和对照组。观察组20例中男14例，女6例，年龄32～83岁，平均53岁。原发病：慢性肾小球肾炎14例、糖尿病肾病4例、多囊肾2例。对照组20例中男14例，女6例，年龄23～78岁，平均52岁。原发病：慢性肾小球肾炎14例、糖尿病肾病4例、多囊肾2例。两组患者性别、年龄病种等情况基本相近，具有可比性 。两组患者均行维持性血液透析，透析时间15天～6年， 每周透析2～3次，每次4～5 h。

　　1.2 方法 全部患者应用佳林豪，观察组12000 U,每周1次，透析后皮下注射。对照组8000 U，分2次透析后皮下注射。每例患者自应用佳林豪开始治疗即同时口服补充铁剂、叶酸及肌肉注射维生素B12，用药时间为l2周。应用佳林豪治疗慢性肾性贫血患者的指征为：红细胞压积(Hct)<0.30，血红蛋白(Hb)< 100 g/L，且近2周内未接受输血，并排除急慢性感染、急慢性失血、严重营养不良、明显继发性甲状旁腺功能亢进、骨髓纤维化、肿瘤及系统性疾病所致贫血患者。

　　1.3 观察指标 (1)临床观察：每周记录血压 1次。如平均血压升高15 mmHg以上，视为血压升高。用药过程中随时记录患者有无乏力、食欲改变、恶心、头痛、睡眠质量等反应; (2)实验室检查：用药前及治疗第4、8、12周，取血查RBC，Hb，Hct以及血清钾。观察终点：(1)达标： Hb>110 g/L及 Hct>0.33;(2)心脑血管意外，出现上述(1)或(2)情况佳林豪减量。

　　1.4 疗效判断 显效：rHuEPO治疗疗程l2周结束后，贫血症状改善，达到下述标准之一者，判为显效(1)达标Hb≥110 g/L或 Hct>0.33; (2)Hb上升幅度≥30 g/L或Hct上升幅度≥0.1;同时Hb达到100 g/L或 Hct达到0.3。有效：Hb较治疗前升高≥15 g/L或Hct升高≥0.05以上; 无效：治疗后未达到有效标准或恶化。

　　1.5 统计学方法 数据用■±s表示，采用F检验，两两比较用q检验，以 P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 近期疗效 两组患者治疗3个月后，症状明显改善，90%的患者食欲增加，倦怠减轻，在治疗第 4、8、12周时测定RBC，Hb， Hct与用药前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，观察组升高更明显，更早达标。两组治疗前及治疗后 4、8、12周RBC，Hb， Hct的变化见表1。

　　根据疗效判断指标，结果观察组患者显效16例 (80%)，有效3例(15%)，无效1例(5%)，总有效率95%，达标16例(80%)。对照组例患者显效8例 (40%)，有效10例(50%)，无效2例(10%),总有效率 90%, 达标4例(20%)。观察组用药4周即有2例达标，8周时共6例达标，12周时共16例达标，对照组在4、8、12周时达标人数分别为0、2、4例。

　　2.2 副作用 组发生血压升高4例、头痛4例、高血钾4例、透析管路凝血2例、内瘘堵塞1例;对照组分别为3 、2 、3 、1 、0例。未发生发热、肝功能异常、癫痫发作等。两组不良反应发生率差异无统计学意义( P>0.0 5 )，以上副作用均未影响治疗 。经调整降压药物及指导患者低钾饮食后，高血压及高血钾均得纠正。调整肝素用量后透析管路凝血现象改善，内瘘堵塞1例予重新造瘘并减少佳林豪用量、加用抗凝药物后未再发生。

　　3 讨 论

　　贫血是慢性肾功能衰竭尿毒症患者常见的严重并发症，贫血对尿毒症患者的生活质量和存活率有很大影响[3]。血液透析可使尿毒症患者症状得到改善，但不能纠正贫血。毛细血管内皮细胞是生成EPO的部位[2] 。慢性肾衰时，肾单位大量丧失，EPO生成减少，同时伴有释放缺陷，致使血浆 EPO浓度下降，这是肾性贫血的主要原因。慢性肾衰透析患者心血管及其他原因所致的病死直接与贫血有关[4]，众多国内外资料显示：合理应用rHuEPO，不仅能有效纠正慢性肾脏病患者贫血，减少慢性肾脏病患者的左心室肥大等心血管合并症发生，改善患者脑功能和认知能力，提高生活质量和机体活动能力;而且能降低慢性肾脏病患者的住院率和病死率。因此，rHuEPO在慢性肾脏病治疗中，目前是不可缺少和替代的[1]。

　　rHuEPO是利用DNA重组技术人工合成的激素，其生物活性、免疫学特性与自然EPO 完全相同[5]。其主要生物学作用是促进红系祖细胞的增殖、分化和成熟。在骨髓生成红细胞的细胞岛内，红系祖细胞表面的促红细胞生成素受体能与促红细胞生成素结合，从而使红系祖细胞及其后各阶段的未成熟红细胞避免凋亡，得以生存，并最终分化成成熟红细胞[6]。rHuEPO对90%~95%的肾性贫血有效[7]。且应用不同剂量EPO，其药代动力学参数AUC(0～96 h)与给药剂量相差倍数近似，提示AUC(0～96 h)具有剂量依赖性线性特征[8]。对不卧床腹膜透析患者肾性贫血的研究发现，每周1次与每周2～3 次给药相比，用药的有效性以及患者的耐受性相似;另外，每周1次给药患者依从性更佳[9]。一个多中心随机对照试验(RCT)研究显示短效ESA皮下注射疗效优于静脉注射[10]。

　　大量研究表明佳林豪治疗肾性贫血疗效肯定。本研究显示大剂量佳林豪每周1次皮下注射给药，患者Hb、HCT、RBC改善效果明显优于常规剂量、分两次给予者，且更早达标，同时单次给药患者依从性更佳，同时减少了医院工作量。

　　观察组副作用如血压高、血钾轻度升高、透析管路凝血等，与对照组相比差异无统计学意义，经严密观察血压、血钾、透析器凝血等，及时调整降压药、指导患者的饮食控制摄钾量、适当调整肝素量或加用抗凝药、溶栓等处理，均未影响治疗。提示大剂量促红素治疗肾性贫血是安全的。

　　本研究发现观察组Hb上升速率较对照组快，除与剂量相关外，是否与每周1次大剂量脉冲给药对骨髓影响较大有关，需要进一步的探讨、研究。

　　总之，大剂量佳林豪用于尿毒症透析患者贫血的治疗，比常规剂量疗效显著，更早达标，且副作用不增加，可明显改善预后，极大地提高患者的生活质量。但使用期间应严密监测患者的血压、凝血、血栓栓塞等情况，早期发现并发症时，应及时采取有效措施，尤其达标后应及时调整用量与用法。大剂量促红素治疗尿毒症透析患者贫血值得推广。

　　【参考文献】

　　[1] 中华医学会肾脏病学分会.重组人促红细胞生成素在肾性贫血中合理应用的专家共识[J].中华医学信息导报，2008，23(8)：20-22.

　　[2] 袁红波，楼季庄.肾性贫血的发病机制及治疗现状[J].国际泌尿系统杂志，2008，28(3):410-414.

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　　[4] Delano BG.Improvements in quality of life following treatment with rhEPO in anemic hemodialysis patients[J].Am J Kidney Dis，1989，14(2):14-18.

　　[5] 王海燕.肾脏病学[M].北京：人民卫生出版社，1998：1396-1399.

　　[6] Metzen E，Ratcliffe PJ.HIF hydroxylation and cellular oxygen sensing[J]. Biol Chem，2004，385(3-4):223-230.

　　[7] Candian erythropoietin study group.Association between recombinant human erythropoietin and quality of life and execise capacity of patients receiving haemodialysis[J].BMJ，1990，300(6724)：573-578.

　　[8] 程玮，杜晓莉，江滔，等.多剂量皮下注射重组人促红细胞生成素在健康人体的药代动力学[J].中国临床药理学杂志，2005，21(2)：132-135.

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　　[10] Kaufman JS，Reda DJ，Fye CL,et al.Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis.Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group on Erythlipoietin in Hemodialysis Patients[J].N Engl J Med, 1998, 339(9)：578-583.