糖尿病导致骨质疏松症的机制研究进展

糖尿病型骨质疏松是一种全身代谢性骨科疾病，糖尿病型骨质疏松患者由于骨强度减弱、骨脆弱性增加，往往容易骨折。故而糖尿病型骨质疏松严重影响患者的生活质量和经济负担。目前糖尿病型骨质疏松的病理学研究及其预防是一个热点。笔者旨在综述最新的相关研究进展。

1　糖尿病糖尿病(DM)是一种全身代谢性疾病，分为两种：1型糖尿病(T1D)为胰岛素的绝对过少，2型糖尿病(T2D)为患者的胰岛素水平并不比正常机体少，但对胰岛素不敏感，导致血糖水平升高。T2D的发病数占总的糖尿病的发病率的95%。流行病学调查资料显示，糖尿病患者并发的骨质疏松(DOP)发病率超过50%，且致骨折及致残性高。随着我国人口的老年化，因此有效防治T2D导致的骨质疏松已成为科研和医药工作者的一个重大课题。现就近年来其发病机制研究进展综述如下。

2　胰岛素缺乏现代医学研究表明，胰岛素会以直接的方式或间接的方式参与到骨代谢过程中，骨质疏松发生的主要原因在于血胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低[1]。具体原因如下：①胰岛素缺乏导致身体营养物质代谢障碍，导致骨基质形成不足，影响骨形成。②成骨细胞(OB)表面存在的胰岛素受体，缺乏胰岛素时，成骨细胞氨基酸积蓄能力、骨胶原合成能力明显减低，骨蛋白分解速度加快，成骨细胞数目大幅度减少，从而引发骨质疏松[2]。③胰岛素缺乏，抑制成骨细胞合成骨钙素(BGP)，而BGP量降低最终会导致骨更新率明显降低[3]。 ④胰岛素能抑制腺苷酸环化酶活性，当胰岛素缺乏时，腺苷酸环化酶活性增强，导致其产物cAMP合成增加，导致骨吸收增强，骨量丢失。⑤胰岛素能促进肠及肾小管对钙的吸收。胰岛素不足时，肠与肾小管对钙吸收下降，导致骨钙、骨密度下降[3]。⑥胰岛素具有抑制破骨细胞的发生、分化、活化成熟及促进其凋亡的作用。

3　血糖增高长时间的高血糖会使糖尿病患者发生骨代谢紊乱，同时高血糖导致的渗透性利尿，使镁离子、钙离子、磷等离子大量损失;与此同时，高血糖还可抑制肾小管对镁、钙、磷等离子的重吸收，可引发甲状旁腺素(PTH)分泌增加，破骨细胞活性增强等[4]。此外，高血糖还导致糖基化终末产物(AGEs)增多，促成骨质疏松发生。

31　甲状旁腺素：高血糖导致继发性甲状旁腺机能亢进，PTH分泌增加。PTH的作用是与125-(OH)2D3 一起控制体液内钙的浓度。PTH分泌增多，增加破骨细胞活性，钙磷动员增加，骨质脱钙，骨密度下降，引起DOP[5]。32　晚期糖基化终末产物：临床研究发现，长期高血糖导致糖尿病患者体内AGEs水平增加。AGEs是一组在蛋白质、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应所形成的一系列具有高度活性终产物的总称。研究发现AGEs参与骨重建。AGEs通过AGE受体介导与多种细胞结合(成骨细胞、单核细胞/巨噬细胞等)，诱导其分泌细胞因子，促进骨吸收。且还可诱导骨干细胞凋亡，抑制其向骨细胞等的分化，成骨作用减弱，骨吸收大于骨形成，从而导致骨质疏松[6-8]。胶原蛋白发生糖基化反应后会引起其结构改变，影响骨盐沉积，使糖尿病患者骨骼的脆性增加[9]。因此，骨中AGEs的产生和积累是骨质量退化的一个重要原因。

33　遗传因素：现代医学证明DO可能与遗传因素有关，现阶段大部分学者的焦点主要集中在调节钙磷代谢的激素及其受体基因、性激素受体基因、细胞因子基因等几个方面，结果表明糖尿病患者骨密度与I型胶原羧基端前肽基因的多态性相关。

34　性激素：雌激素是胰岛素的刺激剂，女性糖尿病患者骨密度会随着雌激素水平降低而有一定程度的降低。女性糖尿病65～70岁组的骨密度明显低于对照组女性[10]。

35　肥胖：有研究表明，肥胖的T2DM患者的骨密度升高明显，考虑其与肥胖患者外周脂肪组织的睾酮向雌二醇转化，雄烯二酮向雌酮转化存在密切关系。

36　瘦素：研究表明肥胖者的骨质疏松发生率与非肥胖者的吉林医学2014年4月第35卷第11期·2431· 骨质疏松发生率有明显降低。原因在于骨髓中的脂肪细胞能合成瘦素，参与到骨代谢中。瘦素是ob基因编码的产物，其主要由白色脂肪组织产生，能够作用于人骨髓间质细胞，使人骨髓间质细胞向骨细胞分化，对促进骨形成有着重要的作用和意义，维持质量和骨量[10-11]。Pasco等对214名20～91岁健康非肥胖的妇女研究发现，血清瘦素浓度的自然对数与脊柱侧面的骨矿量显著相关[12]。

4　小结

糖尿病合并骨质疏松的机制受多重因素综合影响，遗传、激素和局部细胞因子等对糖尿病合并骨质疏松的发生、发展会产生巨大的影响[13]。现阶段发病机制的部分环节仍不是十分清楚，没有统一的诊断和疗效判定标准。相信随着分子生物学及其研究手段的进一步发展，完全揭示DOP骨代谢过程，为治疗代谢性骨病提供理论基础和治疗方法[14-15]。

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[收稿日期：2013-12-16　编校：徐强]