宁肝汤治疗非酒精性脂肪性肝炎合并代谢综合征41例临床观察

【摘要】目的：评价宁肝汤对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)合并代谢综合征(MS)的疗效。方法：将82例符合NASH合并MS诊断标准的患者随机分为两组，宁肝组用宁肝汤治疗，对照组用益肝灵、二甲双胍治疗，每组连用3个月。在治疗前后分别检测体质指数(BMI)、腰围/臀围比(WHR)、C-反应蛋白 (C-RP)、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹胰岛素(FINS)、肝功能、血脂和肝脏超声积分。结果：经3个月治疗后，两组患者的BMI、WHR、C-RP、FPG、2hPG、HbA1c、FINS、IRI、血脂、肝功能和超声积分均有不同程度的改善，但宁肝组明显优于对照组，两组的总有效率分别为80.5%和61.0%，差异有统计学意义(P < 0.05)。结论：宁肝汤对NASH合并MS有良好疗效，能减轻体重、降低C-RP，FPG、2hPG、HbA1c、FINS、IRI、血脂，减轻脂肪肝、显著改肝功能。

【关键词】非酒精性脂肪性肝炎 代谢综合征 宁肝汤 胰岛素抵抗

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)合并代谢综合征(MS)不但发病与进展都比较隐匿，而且往往不被患者觉察和重视,NASH一旦发生脂肪性肝硬化,其预后未必优于酒精性或病毒性肝炎肝硬化[1];而MS则极易并发心脑血管疾病。我们用自拟的中药宁肝汤对41例NASH合并MS患者，进行临床疗效和安全性观察，现报道如下。

1 临床资料

1.1 诊断标准

西医诊断标准：NASH采用中华脂肪肝病学会2007年制订的NASH诊断标准 [2]：①无饮酒史或饮酒折合酒精量每周< 40g;②肝功能异常;③肝脏肿大,质韧边缘钝厚,伴有肝区或痛或胀等消化系统症状;④超声提示肪肝图像;⑤血脂紊乱;⑥中华医学会糖尿病分会(CDS) 代谢综合征诊断标准建议(2004年)符合以下4个组成成分中的3个或全部者: (1)超重或肥胖: BMI≥25。(2)高血糖:空腹血糖≥6•1 mmol/L和(或)糖负荷后血糖≥7•8 mmol/L和(或)已

确诊为糖尿病并治疗者。(3)高血压:收缩压/舒张压≥140/90 mmHg和(或)已确诊为高血压并治疗者。(4)血脂紊乱:空腹血TG≥1•70 mmol/L和(或)空腹血HDL-C男性<0•9 mmol/L,女性<1•0 mmol/L。

中医诊断标准:参照卫生部《中药新药临床研究指导原则》(2002版) NASH的诊断标准[4]，据本文观察统计，大多数患者无明显症状或症状轻微，有症状者多表现为轻度肝区胀闷、时有隐痛不适、上腹部稍微胀满,偶感倦怠乏力、口干口苦、大便不爽、尿黄。但不论有无症状或症状轻重不同,其舌象几乎均表现为舌体胖大、齿痕，舌苔黄腻、白腻，脉弦细、沉细或弦滑数等。因此分析其基本病机证候为痰湿阻滞,湿热蕴结,肝郁血瘀之证。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：① 凡同时符合本病中、西医诊断标准的患者;② 年龄29～70岁，性别不限;③ 入选前2周内未服用过或停用降酶、保肝、降血脂药物、降糖药物、糖皮质激素、避孕药和噻嗪类利尿剂等;④自愿接受治疗并能配合进行随访及检查者。

排除标准：①病毒性肝炎、药物性肝炎、Wilson病、自身免疫性肝炎、肝硬化、酒精性肝病等;②1型糖尿病及妊娠糖尿病患者和其他类型糖尿病者;③严重胃肠疾病、胃大部切除、结缔组织病、甲状腺疾病;④有严重的心、肝、肾等并发症或合并有其他严重原发性疾病、精神病患者;⑤妊娠或哺乳期妇女或准备受孕的育龄妇女;⑥治疗期间不按时服药或中断治疗、或加用可能影响血糖血脂及肝功能药物的患者。

1.3 一般资料

82例均为2008年12月～2011年5月在南通大学附属丹阳医院肝病专科门诊就诊的NASH合并MS患者,随机分为宁肝组和对照组各41例。宁肝组41例中男17例，女24例;年龄29～70岁,平均(37.5±8.3)岁;病程 8个月～5.1年，平均(2.2±1.3)年。对照组41例中男19例，女22例;年龄29～70岁,平均(38.3±7.1)岁;病程7个月～5.4 年，平均(2.2±1.2)年。两组患者的年龄、性别、体质量、病情及各项检测指标均无统计学意义(P >0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治疗方法

宁肝组：给予宁肝汤治疗,其由泽泻、山药、葛根各25g、黄连8g 丹参15g 三七3g 黄芪15g 虎杖12g 柴胡12g 黄芩10g 茵陈10g 甘草6g等配制而成，每日1剂用自动中药煎煮机制成煎剂200ml,早晚各1次,每次口服100ml。对照组：口服益肝灵(江苏中兴药业有限公司，国药准字Z320200090，每片38.5mg)及二甲双胍(江苏鹏鷂药业有限公司, 国药准字Z20055785，每片250mg)各2片, 每日3次。服药期间停用其他中西药物。两组患者均连续服药3个月。

2.2 观察指标和方法

每月记录患者治疗反应、症状和体征的变化、并且测量体重、身高、腰围及臀围，分别计算BMI和WHR。

治疗前后分别检测FPG、2hPG、胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、C-反应蛋白(C-RP) 、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬门氨酸氨基转移酶(AST)、r-谷氨酰转肽酶(GGT)。C-RP采用速率数射比浊法，仪器为美国德灵公司BN-100，试剂也为该公司产品;其余均用美国杜邦Rxl全自动生化分析仪检测。

治疗前后作肝脏超声检查，观察肝脏形态、轮廓、肝实质回声、远场回声、出肝表面回声线、肝内管状结构、肝内强回声结节等7项指标，并采用量化积分法[5]进行统计评估。依据稳态模式评估法，计算胰岛素抵抗指数(HOMA- IR)=FBG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5。

2.3 疗效评价标准

参照《中药新药临床研究指导原则》(2002版)制定[4]。临床治愈：临床症状消失或基本消失,证候积分下降≥95%，各项实验室检查恢复正常，肝脏超声检查也恢复正常。显效：临床症状明显改善,证候积分下降≥70%但<95%，超声积分至少有3项指标每项比治疗前下降≥2分，GGT、ALT下降≥50%但<95%及血脂下降≥20%但<40%。有效：临床症状有所好转, 证候积分下降≥30%但<70%，超声积分至少有3项指标每项比治疗前下降≥1分，GGT、ALT下降≥30%但<50%及血脂下降≥10%但<20%。无效：未达到上述标准或加重者。

中医证候积分标准:按各临床症状的轻中重程度分别计1、2、3分(例如肝区胀痛或刺痛偶有计1分,常有计2分,持续计3分)。计算公式(尼莫地平法): [治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%。

2.4 统计学方法

采用SPSS 11.0软件进行统计分析。计量资料用x±s表示，组间分析用t检验，计数资料采用卡方检验。

3 结果

3.1 两组患者治疗前后临床疗效的比较

对照组41例中临床治愈6例〔14.6%〕，显效7例〔17.1%〕，有效12例〔29.3%〕，总有效率为61.0%，无效16例〔39.0%〕。宁肝组41例中临床治愈10例〔24.4%〕，显效14例〔34.1%〕，有效9例〔22.0%〕，总有效率为80.5%，无效8例〔19.5%〕，宁肝组的疗效明显优于对照组〔P<0.05〕，差异均有统计学意义。

3.2 两组患者治疗前后BMI、WHR、C-RP、SBP和DBP的比较

表1示，对照组BMI、C-RP均比治疗前下降〔P均<0.05〕，差异有统计学意义;宁肝组BMI、C-RP降低则更显著〔P均<0.01〕，两组治疗后比较C-RP〔P<0.05〕，差异均有统计学意义。WHR、SBP、DBP两组患者虽都稍有下降，但与本组治疗前及两组治疗后比较〔P>0.05〕，均无统计学意义。

表1 两组患者治疗前后BMI、WHR、C-R、SBP、DBP变化的比较(-x±s)

组别 时间 例数 BMI (kg/m2) WHR C-RP(mg/L) SBP/mmhg DBP/mmhg

注：与本组治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01 肝复康组与对照组治疗后比较※P<0.05，※※P<0.01

3.4 两组患者治疗前后肝功能的比较

注：与治疗前比较：△P<0.05，△△P<0.01 肝复康组与对照组比较※P<0.05，※※P<0.01

3.6 两组患者治疗前后肝脏超声积分的比较

治疗结束后，超声积分对照组由治疗前的(11.31±2.96)下降为治疗后的(8.65±2.17)，宁肝组则由治疗前的(11.43±3.01)下降为治疗后的(7.47±2.38)，两组与治疗前比较〔P均<0.01〕，差异有统计学意义，两组治疗后比较差异有统计学意义〔P<0.05〕。

3.7 毒副反应

经临床严密细致观察，两组患者均未发生明显的毒副作用。

4 讨论

NAFLD是胰岛素抵抗和环境、生活、遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝病，是以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，NAFLD脂肪肝患者的胰岛素抵抗指数增高,胰岛素水平升高可作为MS的危险因素或组分之一 [6]，Marchesini等研究发现,非酒精性脂肪肝合并MS的发生率大约是普通人群的2倍[7]，而脂肪肝合并MS的发生率则是非脂肪肝组的4.4 倍，因此应十分重视NAFLD在MS中发生、发展的作用和意义。合并MS的NASH患者肝内炎症和纤维化程度更加严重，同时肝细胞损伤可能成为全身低度炎症反应的大本营[7]，严格控制NASH的各项代谢异常指标,能积极有效地预防肝纤维化的进程和心血管疾病的发生。MS是以多种代谢性疾病合并出现(包括中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、脂代谢紊乱等)为特点,以胰岛素抵抗为共同病理生理基础的一组临床症候群，其机制与IR、肥胖及一些糖、脂类代谢异常有关的因子如致炎因子、遗传因素等的异常改变及各种危险因素有关。NASH伴MS则有更显著的胰岛素抵抗和高胰岛素血症。因此改善NASH伴MS患者的胰岛素抵抗，对防治其肝细胞炎症、坏死、肝纤维化和MS，有着直接而重要的临床意义。

中医学根据其临床表现，可归属于“肝癖”、“胁痛”“积聚”、等范畴[9]。中医认为脂肪肝属于痰湿、气滞、血瘀、食浊等因素交互作用而成,与肝失疏泄、脾失健运等病机有关。中医同时认为六郁(食、气、血、热、痰、湿) 作用于脾胃而酿成痰、瘀、浊、脂等病理产物。以食郁为主导的六郁是MS的发病基础;以肝脾功能失调为核心的代谢功能紊乱是其基本病机。这二种病既有一些各自的特点，但又有不少相同的病机，从它们主要的相同的病机切入，往往能收到事半功倍的疗效，针对NASH合并MS各种不同且相互交杂结合的因素和病机配方，有望达到 “治未病”和“既病防变”的最佳疗效。方中泽泻健脾利湿、化痰消脂、清热泻火、淡渗利水，使浊邪从小便排出，切中本病湿痰郁积的病机;山药补脾养胃、健脾养阴、补肝益肾，有“能滋阴又能利湿,能润滑也能收涩”之双重作用;葛根发表解肌、升阳透疹、解热生津，使得脾升胃降，各司其职与脾胃功能的改善密切相关，重用泽泻、山药、葛根以加强化痰祛湿、补脾养胃、健脾养阴、生津止渴、补肝益肾之功效。黄连主清胃火，兼及三焦火热之邪，苦降以导火热下行，寒能清热以坚阴，以消除致病之源，意在降火存阴，使之热清津生而渴止;丹参、三七活血化瘀以助理气之功，活血通络以疏肝经之瘀,散肝中之积,行滞以除痰;黄芪甘温补中,提升脾气,推动枢机,助脾散精;虎杖活血祛瘀、清热解毒、利湿消渴;柴胡为肝科要药,可疏肝理气、行气活血、解郁止痛、升阳举气;黄芩、茵陈清热燥湿、消炎泻火、疏肝清胆、理气柔肝、利胆降酶，柴胡、黄芩、茵陈引诸药直达病所;甘草健脾益气、清热解毒、缓急止痛、调和诸药使诸药相得益彰。诸药合用, 使肝木条达,脾土健运,气机宣通,血脉畅行,痰瘀湿得除,脂消浊化,热清毒解则其病可除。

经我们临床观察和实践证明，宁肝汤治疗NASH合并MS，不但能缓解以致消除胰岛素抵抗、减少体质量、降低血糖血脂、糖化血红蛋白和C-反应蛋白，而且还能减轻脂肪肝及其炎症，改善肝功能，其总有效率高达80.5%，明显好于对照组，有待以后进一步深入研究和不断完善。

参考文献

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