胰岛素抵抗与糖、脂代谢紊乱

　　作者：孔树佳,付继华　　作者单位：昆明医学院第三附属医院药剂科，云南 昆明 650118

　　【关键词】 胰岛素抵抗;脂代谢紊乱;糖代谢紊乱

　　在众多心血管疾病的危险因素中胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR)处于核心地位，IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在。目前将胰岛素抵抗、中心性肥胖、糖耐量减低、高血压、血脂代谢紊乱等多种疾病的组合,统称为胰岛素抵抗综合征。尽管有很多遗传因素可诱导IR产生，但目前认为IR最主要的诱因是过量的糖和脂肪。高糖和高脂均能引起肌肉和脂肪组织的IR,高脂还能导致肝脏IR的产生。高脂喂养动物或者静脉输注高脂均能破坏葡萄糖的转运而迅速形成IR。血浆中脂类水平的升高,主要是游离脂肪酸(FFA)和甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)含量增加是导致IR的重要原因〔1〕。2型糖尿病血糖过高会引起胰腺β细胞分泌胰岛素减少,高血糖本身还进一步导致IR 〔2〕。现就IR与糖、脂代谢紊乱的关系综述如下。

　　1 脂代谢紊乱与IR

　　1.1 FFA升高与IR FFA是引起IR的最主要非激素物质之一，可通过多种方式干扰胰岛素的作用和葡萄糖代谢,能破坏胰岛素敏感组织中的胰岛素表达。肝脏高水平的FFA使肝糖异生和糖原分解增加,还抑制肝细胞对胰岛素的灭活〔3〕，同时，FFA能启动纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制因子1(PAI1)在肝脏的合成〔4〕。在骨骼肌主要是抑制葡萄糖的摄取和氧化〔5〕。体内FFA长期升高还会耗竭胰岛β细胞的分泌，导致其凋亡。在脂肪组织中，FFA抑制脂蛋白脂酶的活性，该酶由胰岛素激活，酶活性下降导致循环过程中的FFA进一步积累，不能被及时清除，转移至其他非脂肪组织中堆积〔6〕。肥胖者FFA水平升高是很普遍的一种现象,而且血浆FFA水平快速升高产生的IR具有剂量依赖性。Randle〔7〕早在40多年以前提出葡萄糖脂肪酸循环假设,认为肥胖和2型糖尿病人血浆FFA水平升高,脂肪酸β氧化增强,可竞争性抑制葡萄糖氧化利用,产生和加重IR。随着糖尿病研究的深入,证实了Randle的理论,认为IR时葡萄糖代谢受损继发于脂代谢紊乱,血FFAs水平升高,引起肝脏和周围组织IR,胰岛β细胞功能受损〔8〕。

　　1.2 高甘油三酯血症与IR的关系 研究证实TG浓度升高与IR有密切关系〔9〕。用葡萄糖钳夹技术研究高TG血症时发现,伴IR患者血浆TG浓度明显升高〔10〕。脂肪组织可释放大量非酯化脂肪酸进入血液,经肝脏生成TG,引起高TG血症〔11〕。目前认为, IR时TG代谢的改变是代谢综合征所表现的血脂异常的主要原因〔12〕。Ascaso等〔13〕对家族性高脂血症患者的研究发现,血浆甘油三酯的含量与IR呈正相关。高TG参与IR机制可能如下: ①高TG长期与葡萄糖竞争进入细胞内,阻碍葡萄糖的氧化和利用;②高TG血症产生过多的FFA,干扰胰岛素在周围组织中与受体结合,使胰岛素生物效应降低。③高TG血症多伴有超重或肥胖,脂肪细胞肥大和增生,使胰岛素受体数目减少、活性降低。增大的脂肪细胞可分泌一系列激素和细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNFα)、抵抗素、瘦素和纤溶酶原激活剂抑制物(PAI1)、白细胞介素6(IL6)作用于各组织系统,促进IR发生〔14〕。

　　1.3 低密度脂蛋白变化与IR的关系 研究证实IR时低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)明显升高〔15〕，这是由于：①LDL是极低密度脂蛋白(VLDL)的代谢产物，由于VLDL合成和释放增多，而使LDL生成增多。②LDL是通过肝和肝外组织上的载脂蛋白B(apoB)受体作用而从血中清除的，该过程受apoB100调控。在IR时，LDL中的apoB100糖化，使肝脏细胞的apoB受体介导的约2/3 LDL清除下降，从而使血浆LDL浓度升高〔16〕。

　　1.4 高密度脂蛋白(HDL)生成减少与IR的关系 HDL是将周围组织的胆固醇运送到肝脏进行代谢的载脂蛋白,是冠状动脉疾病(CAD)保护因子〔17〕,IR时HDL减少可能与下列机制有关:①VLDL的代谢作用受抑制,妨碍了载脂蛋白和富含磷脂的脂蛋白向HDL的转移,HDL生成减少。②肝脏脂肪酶活性增加,HDL清除加快。③肝脏产生apAI受抑制,apAI是HDL的主要载脂蛋白〔18,19〕,apAI生成受抑制使HDL生成相应减少。

　　1.5 脂毒性与IR 脂质代谢紊乱对细胞具有毒性作用,即所谓的“脂毒性”,脂代谢紊乱与胰岛素抵抗有共同的分子生物学机制〔20〕。高脂血症可通过抑制胰岛素及葡萄糖输送到靶细胞和外周葡萄糖的利用促进胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可使肝脏合成和分泌VLDL和TG的量增加并使其清除减少,产生高脂血症。简言之,高脂血症是导致胰岛素抵抗的重要因素,胰岛素抵抗又可加重脂代谢紊乱的发生。2型糖尿病者血脂异常中高TG占80%,肌肉组织、肝细胞内的TG随着血TG持续升高堆积而产生IR,机体代偿性地增加胰岛素分泌和降低胰岛素清除,导致高胰岛素血症。IR持续存在,胰岛β细胞逐渐不能耐受这种高负荷工作状态,最终衰竭。高TG血症对胰岛还具有远期效应,如胰岛内脂滴形成、细胞数量减少,纤维化等形态学改变。当有高血糖共同作用时,会加速这一过程的发生,提示高血糖与高血脂对胰岛损伤和IR的形成有协同作用〔21〕。

　　2 糖代谢紊乱与IR

　　糖尿病的糖代谢紊乱可以促进IR，诱发和加重胰岛素分泌缺陷,即所谓β细胞的“葡萄糖中毒”。很多IR患者脂代谢异常往往发生在糖代谢紊乱之前,血TG升高是其突出特点〔21〕。高脂血症可加重高血糖,另外由于IR,胰岛素对肝葡萄糖输出的抑制和刺激外周组织肌肉摄取葡萄糖存在缺陷,促进糖异生和肝糖输出,导致血糖进一步升高〔22〕。

　　此外,高血糖可以通过胰岛素受体后缺陷(主要是己糖胺途径)导致IR:包括干扰胰岛素信号转导,如抑制胰岛素受体及胰岛素受体底物1(IRS1)的酪氨酸磷酸化及磷酯酰肌醇3(PI3)激酶活性,抑制葡萄糖转运因子4(GlUT4)的转位,抑制葡萄糖的摄取及其磷酸化,降低细胞内的ATP水平, 减少糖原合成〔23〕。Marshal等发现葡萄糖通过己糖胺生物合成途径诱导产生IR, 果糖6磷酸酰胺转移酶(GFAT)是葡萄糖进入己糖胺途径的关键限速酶,其活性增高使更多的葡萄糖进入此途径,从而使葡萄胺6磷酸及其产物(主要是尿嘧啶二磷酸N乙酰己糖胺)生成增多,降低胰岛素敏感性,减少葡萄糖的摄取,并使葡萄糖的利用降低48%，形成IR。高血糖增加细胞内己糖胺通路的活性,能在肌肉、脂肪等组织诱导IR的形成〔24〕,而胰岛素非敏感组织则可能通过促进某些生长因子,如转化生长因子β1 的合成〔25〕,参与糖尿病血管并发症的发生。

　　IR状态下血糖或血脂的升高,以及其他的代谢紊乱,能够通过以下机制增加细胞内己糖胺通路的葡萄糖流量: ①增加细胞的葡萄糖摄入量;②上调GFAT的活性; ③抑制其他糖代谢途径,间接增加己糖胺通路的葡萄糖流量〔26〕。己糖胺通路的活化会进一步导致胰岛素抵抗,对于肌肉和脂肪来说,细胞对胰岛素敏感性的下降,葡萄糖摄入量及糖元合成的降低某种程度上对细胞本身起了保护作用,使细胞免于葡萄糖的毒性作用。但对于机体整体来说,胰岛素抵抗会使血糖更加难以控制,造成机体代谢的紊乱和糖尿病并发症的发生,而且由于胰岛素抵抗与高脂血症、高血压、动脉粥样硬化的密切关系,可能进一步增加这些并发症的发生。

　　综上所述，过量的糖和脂肪均能诱发IR，破坏胰岛细胞的功能。高脂血症是IR的病理生理基础,不仅会加重高血糖还可以引起糖尿病的一系列血管并发症。而糖代谢紊乱、IR又可以促进高脂血症,二者互为因果,形成恶性循环。大多数研究认为糖毒性作用与脂毒性作用密切关联。高脂血症存在不仅可使IR现象加重还可以促使胰岛β细胞坏死衰竭,加重糖代谢紊乱并最终导致糖尿病及并发症的出现。而体外胰岛β细胞长期暴露于FFA中必须有高血糖同时存在才能减少胰岛素基因表达，高血脂对胰岛β细胞分泌功能的影响通过多种作用途径, 并与糖毒性相互依赖, 相互促进, 共同导致胰岛β细胞受损, 并最终导致IR发生。因此，血脂血糖异常与IR是代谢综合征的重要组成部分,互为因果,共同促进代谢综合征一系列的代谢紊乱。

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