糖尿病心肌病的发病机制与诊断治疗

　　作者：张良胜综述,范忠才审校　　作者单位：四川，泸州医学院附属医院心内科

　　【关键词】 糖尿病心肌病;发病机制;诊断;治疗

　　近年来，糖尿病发病率迅速上升，调查显示，至2005年全球糖尿病患者高达3亿。最新研究显示，中国糖尿病患者高达9240万，而糖尿病前期患者高达148亿，防控形势十分严峻[1]。1974年Hamby等首次提出糖尿病心肌病(Diabetic cardiomyopathy，DCM)的概念：由糖尿病引起的心脏微血管病变、肌代谢紊乱和心肌纤维化等所致的心肌广泛结构异常，最终引起左心室肥厚、舒张期和(或)收缩期功能障碍的一种疾病状态。迄今的证据表明，部分糖尿病患者出现的心力衰竭由DCM所致[2]。本文就糖尿病心肌病发病机制及诊疗进展综述如下。

　　1糖尿病心肌病的发病机制

　　11心肌能量代谢异常糖尿病心肌能量代谢异常的始动因素是高血糖，糖尿病心肌在糖酵解和糖氧化两个环节存在明显的缺陷，从而导致心肌代谢的底物发生变化。糖尿病时胰岛素抵抗或不足，心肌细胞由于：(1) 葡萄糖转运体(GLUT4)数量减少;(2)糖磷酸化速度减慢;(3) 丙酮酸氧化减少等原因导致心肌组织中葡萄糖有氧氧化和无氧酵解过程发生障碍，进入心肌分解产能的葡萄糖流量减少，心肌细胞糖代谢低下，导致心脏功能障碍[3]。Iribarren等[4]研究证明，心脏舒张功能受损程度与糖化血红蛋白有关，主要机制是晚期糖化终末产物与胶原等大分子物质结合聚集，刺激成纤维细胞生长因子释放，增加心肌细胞炎性反应。

　　12脂代谢异常高脂血症是糖尿病的显著特征之一，血脂水平已成为DCM早期心功能改变的一个独立预测因素，游离脂肪酸代谢障碍促进DCM 的形成。在糖尿病时，脂肪酸摄取和代谢增强，并且脂肪酸的摄取超过了氧化的速度，因此导致了脂类在心肌内堆积，细胞发生“脂中毒”现象[5]，引起心功能异常和心肌肥厚，纠正脂代谢紊乱可改善心功能。胰岛素可抑制脂肪细胞的分解及脂肪酸的产生。糖尿病患者胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗导致对脂肪细胞抑制减弱，使脂滴颗粒在心肌中聚积增多，对脂质氧化供能依赖明显增加，尤其是三酰甘油和游离脂肪酸增加。

　　13细胞内的钙调节异常及膜电位异常大量研究表明，心肌细胞内钙超载是心肌功能受损的直接原因。心肌细胞内的钙离子是调节心肌收缩的重要离子，糖尿病心肌毒性物质(长链的酰基肉毒碱、自由基和异常的膜脂内容物)的聚集会引起心肌调节蛋白和收缩蛋白调节异常，同时心肌亚细胞水平重构和钙通道异常，导致心肌收缩功能障碍发生[6]。Basu等(2009)发现1型糖尿病模型Akita(In2WT/C96Y)小鼠早期出现持久性舒张功能障碍，与心肌肌浆网Ca2+ SERCA2a的严重减少和心肌脂毒性有关。心肌纤维膜的主要成分是磷脂和胆固醇，糖尿病心肌病时胆固醇与磷脂中的溶血磷脂胆碱都升高，使钙内流增加，心肌细胞内钙超载，导致心脏收缩舒张功能减退。Na+-Ca2+交换的能量来源于Na+-K+泵，反映Na+-K+泵活性的是Na+-K+ATP酶。有研究测定了糖尿病心肌病大鼠心肌纤维膜的Na+依赖的Ca2+的摄取活性，4周后发现Na+-Ca2+交换的受损限制心肌细胞排钙，导致细胞内的钙蓄积[7]。另外糖尿病心肌病由于糖代谢异常，可导致动作电位时程延长，外向钾电流降低，其变化在心外膜较心内膜明显[8]。

　　14肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活心脏亦是一个内分泌器官。糖尿病心肌病时心肌血管紧张素早期处于激活状态，RASS系统激活，心肌局部ATⅡ增高，通过自分泌和旁分泌作用于心肌，使神经末梢释放去甲肾上腺素与血管内皮细胞产生内皮素增多，从而诱导生长刺激原癌基因表达。在这些因素的作用下，血管收缩，血管平滑肌增生，胶原合成，最终导致糖尿病心肌病。糖尿病心肌病RASS系统激活后，血管紧张素II和醛固酮表达增加，结果心肌细胞肥大，凋亡增加和心肌纤维化增加[9]，使心室壁的僵硬度增加，心室顺应性降低，导致心室收缩及舒张功能不全。

　　15胰岛素抵抗胰岛素抵抗是指机体组织的靶细胞对胰岛素样作用的敏感性和(或)反应性降低的一种病理生理反应，广泛存在于高血压，冠心病，2型糖尿病中。胰岛素抵抗的结果是胰岛素在促进葡萄糖摄取和利用方面明显受损，一定量的胰岛素产生的生物学效应低于预计水平，引起代偿性的胰岛素分泌增加，导致继发性的高胰岛素血症，引发电解质障碍，心肌通过Na+-K+交换和Na+-K+ATP酶激活，使细胞内钠升高，钠升高激活RASS系统，结果心肌细胞肥大，心肌纤维化增加，使心室壁的僵硬度增加，导致心功能不全。2001年，Hirayama等[10]研究发现，胰岛素抵抗会导致心肌细胞肥大以及舒张功能不全，而应用胰岛素增敏剂会显著改善糖尿病患者的舒张功能。研究认为肿瘤坏死因子α是胰岛素抵抗关键始动因子，自主神经病变和氧自由基产生过多也会加重糖尿病病人的胰岛素抵抗。

　　16氧化自由基的异常研究表明，氧化中间产物的堆积可能是糖尿病心肌病的另一致病因素。心肌的氧化自由基清除酶系较其他组织含量低，很容易成为氧化自由基的靶器官，高血糖诱发的氧化自由基及氧化应激引起糖尿病血管机能障碍，从而促进糖尿病心肌病的产生。

　　17细胞因子异常

　　171转化生长因子(TGF-β1) 大量研究证实TGF-β1可能是各种内源性和外源性刺激引起正常组织纤维化发生的主要细胞因子[11]。TGF-β1参与体内形态发生、组织发育、基因表达及修复过程，高血糖、高胰岛素血症及胰岛素抵抗等代谢紊乱可刺激TGF-β1分泌，2型糖尿病大鼠左心室TGF-β1受体表达明显增加，刺激胶原合成，TGF-β1增加AngII的致纤维化作用。

　　172结缔组织生长因子(CTGF)正常情况下，体内的CTGF表达很低或无表达。糖尿病心肌病中CTGF表达增加，CTGF的过度表达则与某些纤维化或增殖性疾病的发生密切相关，如心纤维化、动脉粥样硬化等[12]。CTGF是TGF-β1的下游效应介质，TGF-β1可通过自分泌和旁分泌的方式诱导CTGF分泌。而目前糖尿病心肌病CTGF表达增多的原因尚不清楚。

　　18心肌间质纤维化与心肌肥厚心肌纤维化是指在心肌的正常组织结构中胶原纤维过量积聚，心脏组织中胶原浓度显著升高或胶原成分发生改变。以往认为糖尿病心肌病是以心肌细胞增殖为主，Nunoda等[13]于1985年对未合并任何心血管疾病的9名轻度糖尿病患者心肌活检发现除心肌细胞肥大外，还存在明显的心肌纤维化。目前心肌纤维化的机制不明确，可能与ROS增加、AGEs产物、RAAS激活以及VEGF减少等密切相关。左心室肥厚是糖尿病患者心血管疾病的重要预测因子;2001年，Brenner等对合并糖尿病肾病人群研究发现左心室肥厚可以独立预测其主要终点的发生，包括主要心脏病事件、肾脏衰竭和死亡。随后陆续有研究开始关注左心室肥厚与DCM，一系列研究普遍证实糖尿病患者存在左心室肥厚现象，并且其能够预测不良预后[14]

　　2糖尿病心肌病的诊断与治疗

　　21诊断糖尿病心肌病是糖尿病患者伴有不能用高血压病、冠心病、心脏瓣膜病及其他疾病来解释的心肌疾病。临床表现早期类似于限制性心肌病，后期与扩张型心肌病相近。糖尿病心肌病早期的重要标志是左室舒张功能不全，早期舒张功能不全是由于房室的收缩不同步造成的，而晚期的舒张功能不全是由于胶原沉积，心肌纤维化所致。2001年，Poirier等对46位2型糖尿病病人发现，其中32%表现为E/A比值减低，60%存在舒张功能不全，8%声E峰和A峰表现为假正常化左心室舒张功能不全，分别代表轻、中度舒张功不全[15];糖尿病晚期，舒张功能不全将发展为收缩功能不全。临床正电子断层摄影技术发现糖尿病患者的最大冠脉血流量明显减少，总冠脉阻力增加，冠脉血流储备显著降低。冠状动脉血流储备降低会导致糖尿病心肌病患者更加容易发生缺血。微循环障碍，微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病心肌病微血管的典型改变。微血管痉挛和反复的再灌注损伤导致反复心肌缺血，引起局部心肌细胞坏死，心肌局部纤维化，代偿性心肌细胞肥大，加重心功能损害。诊断标准：(1)已确诊糖尿病的患者出现心衰;(2)无心脏扩大但存在舒张功能障碍或心脏扩大伴收缩功能障碍;(3)心内膜心肌活检示心肌微血管病变及糖原染色(PAS染色)阳性;(4)其他微血管病变表现;(5)不能用高血压病、冠心病、心脏瓣膜病及其他疾病来解释的心肌疾病[16].

　　22糖尿病心肌病的防治肌病患者往往合并多种危险因素，发病机制复杂。积极预防和治疗糖尿病心肌病可有效降低糖尿病心血管发病率。

　　221控制血糖血糖控制不佳可导致心血管死亡率增加，HbA1 c 水平每增加1%心血管死亡率增加11%，因此控制血糖是糖尿病心肌病的一项基本治疗措施。节制饮食，并加强体育锻炼,不仅可提高胰岛素敏感性，而且是一种有效预防因肥胖加重心肌功能异常的辅助措施，按病情变化给予患者包括胰岛素在内的降糖药物，使血糖迅速得到控制。研究显示糖尿病心肌病患者，经一年严格的血糖控制，心衰发生率下降29%[17]。

　　222调脂治疗首选他汀类药物，除能降低血清胆固醇外，还能抗炎、稳定斑块的作用。研究显示对糖尿病患者高血糖、血脂紊乱进行强化达标治疗可将糖尿病微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低40%～60%。

　　223β受体阻断剂CBIS-II和ERIT-HF实验证实卡维地洛能够降低糖尿病患者心力衰竭病死率及猝死率，且无掩盖低血糖、恶化血糖控制及增加糖尿病发病率等不良反应，糖尿病患者从中获益。使用β受体阻断剂三个月，患者左心功能及存活率明显升高。

　　224ACEI与ARB两者均可阻断RAS，降低血压。ACEI可扩张冠脉，改善心肌纤维化、小血管功能，改善心肌重构，是心力衰竭治疗的基石。ARB对心脏抗纤维化的作用与ACEI相似。大量实验表明ACEI降低了心肌梗死后的再发率和死亡率，并能使新发心衰的危险度降低33%，发生2型糖尿病的危险度降低44%。

　　225曲美他嗪曲美他嗪是一种优化心肌能量代谢的抗心肌缺血药物。是3一酮脂肪酰辅酶A转硫酶的抑制剂，可部分阻断脂肪酸β氧化，促进葡萄糖氧化，改善心脏的收缩功能。研究表明曲美他嗪可以保护DCM大鼠的心肌细胞，改善运动耐量，降低死亡率[18].

　　226噻唑烷二酮衍生物噻唑烷二酮衍生物是胰岛素增敏剂，促进葡萄糖向细胞内转运，改善心肌底物能量代谢。通过与PPAR-γ结合，激活PPAR-γ，减少游离脂肪酸生成，改善内皮细胞功能、减少血管平滑肌增生等。

　　227中药治疗祖国医学认为，糖尿病属于中医的气血津液疾病。尹翠梅等[19]对118例已确诊的糖尿病血管病变患者进行随机分组治疗观察，发现益气养阴、活血化淤治疗能有效地改善糖尿病血管病变的临床体征，并能降低血糖、血脂，改善血液流变学指标，是治疗DCM的有效方法。

　　3结语

　　糖尿病心肌病是一个诊断较为困难的疾病，其发病机制复杂，至今没有特效治疗方法。因此有必要应用现代流行病学和循证医学方法进行随机、盲法、多中心、大样本的研究，对DCM发病机制进行探讨，不断验证和开发新的诊疗技术，为DCM早期诊断、干预和治疗提供充分的理论依据。

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