2型糖尿病患者血浆同型半胱氨酸的水平变化及临床意义

　　作者：黄宁,刘伟,毕正　　作者单位： 济南市，山东省中医院检验科;山东大学齐鲁医院检验科

　　【摘要】目的 探讨2型糖尿病(2TDM)患者血浆同型半胱氨酸(Hcy)的水平变化及临床意义，研究Hcy与糖尿病及其并发症的发生是否相关。方法 将随机选取的65例2TDM受试者分成无并发症组、大血管病变组、并发肾病组、并发视网膜病组，并选取20例健康体检者作为对照组，测定空腹血糖等常规指标和血浆Hcy含量。结果 与对照组相比，糖尿病组4常规指标变化显著，各测定指标在糖尿病4组间差异无统计学意义;糖尿病各组的Hcy水平均高于对照组，但无并发症组差异不具统计学意义(P>0.05)，大血管病变组、并发肾病组和并发视网膜病组的Hcy水平较对照组差异具统计学意义(P<0.05)。结论 Hcy参与了2TDM合并症病变过程，调节Hcy的代谢可延缓2TDM患者合并症的发生和发展。

　　【关键词】 2型糖尿病,同型半胱氨酸,糖尿病并发症

　　同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫的氨基酸，是蛋氨酸代谢的中间产物，参与体内一碳单位的转移[1]。Hcy主要有2种代谢途径，可经维生素B12依赖性的蛋氨酸合成酶(MS)重甲基化为蛋氨酸，此过程需要亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)催化叶酸生成N5甲基四氢叶酸作甲基供体;或经维生素B6依赖性的胧硫醚β合酶(CBS)转硫化生成半耽氨酸和腺苷[2]。若上述Hcy代谢通路受阻，如MTHFR或CBS的遗传缺陷使酶活性降低，或营养物质如维生素B12、叶酸、维生素B6的缺乏均可使血浆Hcy水平升高而出现高同型半胱氨酸血症(HHcy)。目前，己有许多研究证明，HHcy是心血管疾病的危险因子，其重要性独立于某些传统危险因子，如肥胖、高血压、血脂异常、吸烟等。糖尿病的危害主要在于糖尿病的慢性并发症，糖尿病大血管病变引起的心脑血管事件及外周血管疾病是造成糖尿病患者致死、致残的主要原因之一。高血压、血脂异常、高血糖等目前研究认为是糖尿病患者血管并发症的重要危险因素。目前虽然已有关于血浆Hcy与2型糖尿病(2TDM)及其并发症的研究，但由于研究人群、样本量及研究方法的原因，得出的结论不尽一致。本研究通过对血浆Hcy进行研究，并联合其他检验指标，全面分析血浆Hcy对2TDM 及其并发症的影响，进一步阐述HHcy对2TDM及其并发症的意义。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　随机选取我院2008年3月至2009年3月收治的2TDM患者65例作为研究对象，所选患者均符合1999年2型糖尿病WHO诊断标准。男39例，女26例;年龄39～65岁，平均年龄48.6岁;病程(5.5±1.9)年。根据患者是否患并发症，分为无并发症组、大血管病变组、并发肾病组、并发视网膜病组。并选取20例正常人作为对照组，均为来我院的健康体检者。无并发症组25例，男15例，女10例;病程超过5年;眼底荧光造影正常，3次尿白蛋白排泄率(UAER)<20 μg/min，无各种心血管病史，正常心电图。大血管病变组15例，男9例，女6例;该组患者有以下几种病症：冠心病、心绞痛、心肌梗死病史;下肢感觉异常;ECG示缺血型STT改变或心肌梗死;彩色多普勒超声证实有周围动脉硬化、斑块形成或血管狭窄。3次UAER<20 μg/min，眼底荧光造影正常。并发肾病组12例，男7例，女5例;病程<8年，3次UAER >20 μg/min或白蛋白/肌酐>37 mg/g或24 h尿蛋白定量>0.5 g，眼底荧光造影正常，无各种心血管病史，正常心电图。并发视网膜病组13例，男8例，女5例;病程<8年，复方托品酰胺散瞳后，专职眼科医师检查眼底诊断DR，三次UAER<20 μg/min，无各种心血管病史，正常心电图。正常对照组20例，男12例，女8例，无高血压、无高血脂、OGTT正常。

　　所有入选对象均排除其他原因引起的蛋白尿或眼底改变;近2个月内未服用叶酸、维生素B12、维生素B6或复合维生素剂。

　　1.2 实验室检查

　　询问所有受试者病史，测量身高、体重，计算体重指数BMI=体重(kg)/身高(m2)。测量收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，两次坐位右臂血压，取其均值，所有受试者统一行卧位心电图检查、颈动脉及四肢动脉血管超声检查。

　　所有受试者禁食12 h后，次日清晨采集空腹肘静脉血6 ml并分成2部分：2 ml置于肝素抗凝管中混匀，30 min内离心分离血浆，置于-80℃冰箱保存待测Hcy;2 ml置于EDTA2K抗凝管中混匀，用于检测糖化血红蛋白(HbA1c);2 ml用于空腹血糖(GLU)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)和空腹胰岛素(FINS)的检测。HbA1c采用微柱离子交换层析法，由美国产Drew糖化血红蛋白分析仪检测，Hcy、GLU、TC、TG、HDL、LDL、BUN和CRE在日本产的OLYMPUS2700型全自动分析仪上检测，其中Hcy采用循环酶法(德赛诊断技术有限公司)，空腹胰岛素采用酶免化学法。

　　1.3 统计学分析

　　应用SPSS 13.0统计软件，所有数据进行方差齐性检验及正态性分布检验，计数资料用频数表示，组间比较采用χ2检验。计量资料以±s表示，2组比较采用t检验，多组间均数比较应用单因素方差分析。

　　2 结果

　　2.1 5组临床指标比较

　　与对照组比较，糖尿病各组的空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、TC、TG、LDL、BUN、CRE均升高(P<0.05)，HDL均降低(P<0.05)。各测定指标在糖尿病各组间差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。表1 5组一般临床指标检验结果比较(略) 注：与对照组比较，*P<0.05

　　2.2 5组血浆Hcy浓度比较

　　糖尿病各组的Hcy水平均高于对照组，但无并发症组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，大血管病变组、并发肾病组和并发视网膜病组的Hcy水平较对照组差异具统计学意义(P<0.05)。见表2。表2 5组血浆Hcy浓度比较(略)注：与对照组比较，*P<0.05。

　　3 讨论

　　糖尿病的并发症是糖尿病恶化的主要原因之一。与非糖尿患者群相比，糖尿病心血管疾病、糖尿病肾病、视网膜疾病的发生率高，发病年龄较轻，病死率高。目前认为糖和脂质代谢异常、高胰岛素血症、高血压等因素参与糖尿病并发症的进程。Hcy是一种含硫4碳a氨基酸，为蛋氨酸代谢中间产物。2TDM患者在疾病早期存在明显的高胰岛素血症和胰岛素抵抗，胰岛素作用异常可能影响Hcy的分解代谢。国内有研究者进行动物实验已经证明高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠血浆总Hcy显著升高，而且这种作用可以被胰岛素增敏剂逆转[3]。国外的多项研究也证实了这一点。本研究结果表明2TDM合并症患者(大血管病变组、并发肾病组、并发视网膜病组)血浆中Hcy浓度较无并发症糖尿病组对照组高(P<0.05)。但目前研究对其升高的机制尚不十分清楚，其他学者进行相关研究认为导致血浆中Hcy浓度升高的机制可能为遗传因素、高胰岛素症以及胰岛素抵抗等。Hcy在人体主要有3种代谢途径：重新甲基化形成蛋氨酸(蛋氨酸循环);与丝氨酸缩合反应形成胱硫醚，然后进一步断裂经转硫途径代谢为胱氨酸和a酮酸;排至细胞外液[4]。当参与其代谢途径的关键酶如MTHFR、胱硫醚合成酶和γ胱硫醚酶等酶基因突变或其活性受损可引起高Hcy血症。如编码MTHFR的基因缺陷可引起高Hcy血症。澳大利亚的Gallistl等研究了肥胖受试者IR与总Hcy的关系，发现血浆总Hcy显著与BMI,体脂含量、胰岛素水平呈正相关，而与叶酸呈负相关，进一步多元回归分析发现胰岛素抵抗是影响总Hcy的主要因素[5]。

　　传统的观点认为2TDM并心、脑、四肢等病变与高血糖、脂代谢异常、胰岛素抵抗和高胰岛素血症等因素都直接或间接有关，本次研究结果提示除传统的血脂代谢紊乱，高血糖，胰岛素抵抗等危险因素参与糖尿病合并症病变过程外，血浆Hcy也可能是2TDM合并症病变的危险因素，参与了糖尿病合并症病变的发病过程。

　　近些年有研究提出血浆中增高的Hcy被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素。多数研究表明，HHcy与糖尿病肾病相关。Hofmann等[6]研究认为有微量和大量白蛋白尿的1TDM患者血浆Hcy升高，并且Hcy浓度与尿白蛋白排泄率及凝血调节蛋白密切相关。2TDM发病率远远高于1TDM，2TDM也与HHcy相关。一项基于680例人群的研究显示[7]，血浆Hcy每升高5 μmol/L，微量白蛋白尿的危险就增加约30%。有微量白蛋白尿者比无微量白蛋白尿者Hcy升高。UAER与空腹及蛋氨酸负荷试验(MLT)后血浆Hcy密切相关[8]，还与血清肌酐水平、肌酐清除率等存在相关关系，HHcy者表征肾病严重程度的指标更高，因此有人认为，2TDM患者血浆Hcy与UAER间的关系主要是由血清肌酐、尿素氮等所定义的肾功能的变化决定[9]。血浆Hcy与UAER相关可能是由于Hcy损伤了血管内皮，并使血管平滑肌细胞增殖，影响了肾脏内皮及肾小球系膜细胞功能，改变了肾小球滤过膜的电荷选择性和孔径大小，最终导致肾小球滤过率增加[10]。

　　综上所述，本次实验研究结果表明，血浆Hcy在2TDM合并症患者体内含量较无合并症糖尿病患者及对照组高，差异有统计学意义，提示Hcy参与了2TDM合并症病变过程。但具体作用机制尚有待进一步研究。本次的研究结果为今后2TDM防治上提供了新的思路。可以通过合理的饮食控制、适当的运动以及必要时口服药物如胰岛素增敏剂及B组维生素、叶酸等，来调节Hcy代谢，延缓患者合并症的发生和发展。

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