难治性肾病综合征治疗概况

　　作者：周明彤　　作者单位： 546800 广西昭平，昭平县人民医院

　　【关键词】 肾病

　　难治性肾病综合征(简称肾综)是指原发性肾病综合征具备以下任何一种情况者：(1)经强的松标准疗程治疗无效者，称激素无效型肾综;(2)经强的松标准疗程治疗能缓解，但易复发(1年内复发3次或6个月内复发>2次者)称常复发型肾综。激素依赖型肾综可视为常复发型中之最严重的一类。难治性肾综占全部肾综病例的39.9%～53.8%[1]。激素无效型肾综，其病理类型大多为膜增生性肾炎(MPGN)、晚期的膜性肾病(MGN)、晚期的局灶节段性肾小球硬化(FSGS);常复发型肾综，其病理类型大多为微小病变病(MCD)、系膜增生性肾炎(MsPGN)、FSGS。对这些患者的治疗较为棘手，近年来，随着难治性肾综临床研究的深入，在寻求有效的药物治疗和采用更完善的药物治疗方案上取得了较大的进展，本文对此总结概述如下。

　　1 激素

　　对于常复发型的肾综，其对激素的治疗尚能缓解病情，故在使用激素时，剂量要足够大，疗程要足够长。肾综患者使用激素缓解以后或者减量过程中发生复发或反复，原则上再次回到初期用量。在用激素的疗程问题上，国外多采用国际方案[2]治疗肾病。其治疗方法为：每天持续使用强的松60mg/(m2?d)，直到尿蛋白转阴性3天再改为40mg/(m2?d)，连续或隔日再治疗4周，才足以有效防止复发。国内一些专家认为，在常复发型肾综，在激素标准疗程的初始阶段，强调强的松用量要足够大，成人1mg/(kg?d)疗程要用足8周，甚至可延长到12周，并在减至0.4～0.5mg/(kg?d),维持治疗6个月左右再缓解减量，这是延长缓解减少复发的关键[3，4]。不管怎样，激素减量要慢，维持时间≥1年或更长。不同病理类型对激素的疗效也不同，MCD、MsPGN、FSGS、MPGN完全缓解率为80.4%、50%、19.4%、24.6%，部分缓解率分别为10%、27%、24%、17.2%[5，6]。所以，对于肾病综合征患者有条件最好行肾穿病理活检，明确病理类型，判明预后。

　　2 环磷酰胺(CTX)

　　CTX可通过杀伤免疫细胞，阻止其增殖而抑制免疫反应，其剂量越大，淋巴细胞减少愈明显，适用于激素不敏感的患者或者与激素联合使用。刘秀云[7]报道用CTX与激素联合治疗难治性小儿肾综缓解率达85%。CTX的用法有4种[8]：(1)口服2～3mg/(kg?d)分2次服用;(2)CTX 0.2g加0.9%氯化钠液40ml iv，隔日1次;(3)CTX 8～12mg/(kg?d)加氯化钠液100ml静滴，每日1次，连用2次，每隔2～4周重复用1次;(4)CTX 1.0g加0.9%氯化钠液250ml，每月1次。以上CTX的总量达150mg/kg，每种方法可根据患者具体情况应用。CTX的副作用主要有肝脏损害、骨髓性腺抑制、化学性膀胱炎等，而在国内化学性膀胱炎较为少见，副作用大小与药物剂量呈平行关系。

　　3 甲基强的松龙冲击疗法

　　免疫功能紊乱是难治性肾综的重要发病机制，可采用大剂量甲基强的松龙静脉冲击加细胞毒药物来治疗。方法为[9]：(1)第1个月用甲基强的松龙15～20mg/(kg?d)溶于5%葡萄糖液中，在1～2h内静脉滴注，连用3天为1个疗程，然后强的松0.5mg/(kg?d)，口服27天。(2)第2个月单用苯丁酸氯芥0.2mg/(kg?d)，口服30天。累计总量7mg/kg，此后交替重复使用，总疗程6个月。

　　4 环孢素

　　可选择性抑制T辅助细胞和T细胞毒效应作为二线药物，用于激素及细胞毒无效的难治性肾综的治疗。常用剂量为5mg/(kg?d)，分2次口服，服药期间需临床监测并维持血浓度为100～200mg/ml，服用2～3个月后缓慢减量，总疗程在6个月左右，主要副作用为肝肾毒性，并可导致高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生等[10，11]。

　　5 霉酚酸酯

　　也叫骁悉，其作用机制是其体内的活性代谢产物霉酚酸可以非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤、单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤、核苷酸的经典合成途径，抑制DNA的合成，从而选择性抑制T和B细胞增殖，具有较强的免疫作用，适用于以增生病变为主的难治性肾病综合征[12～14]。大多数学者认为成人剂量为0.75～1.0g，bid，疗程最少3个月，建议1年为最佳选择时间。何庆南等[12]、黄芪芹等[13]治疗的难治性肾综病例完全缓解率达53%～85%，停药后随访5～8个月未见复发。陆丹等[15]报道的病例资料显示缓解率达100%。故在难治性肾综的治疗上霉酚酸酯能有较令人满意的疗效。

　　6 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

　　ACEI近年来用于治疗肾病综合征是比较热门的课题，其从微量蛋白尿到肾病综合征的蛋白尿均有显著疗效，同时也可保护肾功能，其作用机制是通过抑制血管紧张素的合成，降低体动脉压，减少尿蛋白的排泄，保护肾功能[8，16，17]。也有学者认为[18，19]是通过抑制肾小球水平血管的通透性，降低血管动力学改变所引起的肾小球损害，还可阻止肾小球纤维化，延缓病变发展，保护肾小球滤过膜的完整性，可通过阻断肾小球基膜上血管紧张素Ⅱ特异作用结合上，使肾小球基膜上固有负荷增多，蛋白尿减少。一些药物的用法：卡托普利75～450mg/d，分3次用，依那普利5～40mg/d分2次服，苯那普利5～10mg，每天1次。主要副作用有咳嗽、血钾升高，而血钾升高与剂量有关[8]。

　　7 来氟米特

　　来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，目前已被广泛应用于治疗类风湿关节炎，但在治疗肾小球疾病的领域国内外尚出于探索阶段，报道较少[20]。其作用机制[21，22]包括：(1)抑制嘧啶的从头合成;(2)抑制酪氨酸激酶的活性和细胞黏附，抑制中性粒细胞的趋向和表达;(3)抑制抗体的产生和分泌，抑制B淋巴细胞的增殖;(4)抗炎作用。治疗方法：口服来氟米特50mg/d，共3天，继以20mg/d维持，同时口服强的松30～40mg/d，观察6～9个月，张洪波等[21]、余荣杰等[22]治疗的病例完全缓解率达20.4%～30%。

　　8 大剂量丙种球蛋白冲击疗法

　　8.1 作用机制 (1)丙种球蛋白上的Fad段+体内靶抗体IgG，抑制靶抗体免疫活性，把肾内的免疫复合物溶解和清除;(2)丙种球蛋白FC段能封闭B细胞和单核-巨噬细胞的FC受体，抑制抗体形成使肾炎病情临床缓解。

　　8.2 副作用 首次注射胸闷、呼吸困难、发热、头痛、心动过速、嗜睡、过敏性休克、轻度流感综合征反应。

　　8.3 方法 0.4g/kg，3～5天为1个疗程。

　　才绍江等[23]报道15例难治性肾综中有53.5%的患者尿蛋白转阴。由于丙种球蛋白的价格昂贵，选择病例时要慎重。

　　不管是用何种方法治疗难治性肾综，长期以来是临床棘手的问题。上述诸多的治疗方法，均报道治疗难治性肾综有一定疗效。这些方法单独运用疗效有限，应结合患者病情，联合应用方有显著疗效。

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