2型糖尿病患者tPA、PAI1水平及胰激肽原酶治疗后的变化

　　作者：孙超,尹晓,蒲迎,孙金凤　　作者单位：山东大学附属济南市中心医院内分泌科， 济南 250013

　　【摘要】 目的 测定2型糖尿病患者纤溶酶原激活物(tPA)、纤溶酶原激活抑制物1(PAI1)水平，并观察胰激肽原酶治疗后的变化。方法 选取2型糖尿病患者88例，分为无血管并发症组和有血管并发症组，另设正常对照组，测量身高、体质量、血压、血糖、血脂等指标，用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)测定胰激肽原酶治疗前后血浆tPA、PAI1水平。结果 两组糖尿病患者tPA水平均低于正常对照组，PAI1水平均高于正常对照组(P<0.05或0.01);有血管并发症组tPA水平低于无血管并发症组，PAI1水平高于无血管并发症组(P均<0.01)。tPA与TG、LDLC呈负相关(P<0.01)，PAI1与BMI、SBP、FBG、HbA1c、TG、LDLc呈正相关(P<0.01),与HDL呈负相关(P<0.01)。两组糖尿病患者用胰激肽原酶治疗后，PAI1水平下降，tPA水平升高。结论 糖尿病患者血浆tPA水平降低，PAI1水平升高，尤其是伴有血管并发症者变化更明显，胰激肽原酶治疗后，可改善tPA和PAI1水平的异常变化。

　　【关键词】 糖尿病,非胰岛素依赖型,纤溶酶原激活剂 纤溶酶原激活物抑制物 胰激肽原酶

　　To investigate the relationship of chronic diabetic vascular complication and plasma tPA and PAI1 levels in type 2 diabetes and the effect of pancreatic kallikrein(TPK)on them. Methods 88 patients with type 2 diabetes and 30 healthy controls were recruited into the study. Plasma tPA and PAI1 levels were determined by ELISA. Measurements were also carried out before and after the interfered treatment of TPK. Results Compared with the healthy controls, the diabetes patients showed a decreased plasma tPA level and an increased PAI1 level (P<0.05 or<0.01). The plasma tPA level in diabetes patients with vascular complications was lower and the PAI1 level was higher than those without vascular complications (both P<0.01). The plasma tPA level increased and the PAI1 level decreased in diabetes patients after the treatment of TPK. tPA had a negative relationship with plasma TG and LDLc levels, and PAI1 had positive relationships with BMI, plasma TG and LDLc levels, FBG, SBP and HbA1c. Conclusion Plasminogen dysfunction is an essential factor in the occurrence and development of diabetic vascular complications. The interfered treatment of TPK may prevent the development of type 2 diabetes and its vascular complications.

　　Key words: Type 2 diabetes; Tissue plasminogen activator; Plasminogen activator inhibitor

　　1; Pancreatic kallikrein 2型糖尿病是一种易并发血管病变的代谢性疾病，是糖尿病患者致残、致死的重要原因。近年发现，慢性血管病变的发生发展除与长期高血糖、高血压、脂质紊乱、内皮细胞功能紊乱等因素有关外，纤溶系统的异常也起着重要作用[1]。研究表明[23]，糖尿病患者存在高凝和纤溶蛋白溶解异常状态。本研究通过测定纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)、纤溶酶原激活抑制物1 (plasminogen activator inhibitor1, PAI1)水平，探讨糖尿病患者这两项指标的变化及其临床意义，并观察胰激肽原酶治疗后的变化。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 根据1999年WHO制定的糖尿病诊断及分型标准，选择山东大学附属济南市中心医院2006年1月到2008年1月门诊和住院2型糖尿病患者88例，其中无血管并发症者42例(男20例，女22例)，(61.9±10.3)岁，无心、脑、肾、视网膜、下肢血管等病变;有血管并发症者46例(男22例，女24例)，(62.5±13.8)岁，包括曾有心肌梗死、脑梗死、心绞痛或心电图示慢性冠状动脉供血不足者，或尿微量白蛋白检测确定为糖尿病肾病或经眼底检查诊断为糖尿病视网膜病变者。设正常对照组30例，男16例，女14例，(62.5±9.8)岁，系同期我院门诊健康查体者。3组年龄、性别差异无统计学意义(P<0.05)。

　　1.2 方法

　　1.2.1 标本采集与保存 所有受试对象均在禁食10～12h后取清晨空腹静脉血1.8mL，置于含有1/10体积的0.109mol/L枸橼酸钠抗凝剂的试管中，低温离心(离心半径17.5cm, 1500r/min)15min，分离血浆，-20℃保存。

　　1.2.2 试验材料及测定方法 采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(ELISA)测定tPA和PAI1水平，试剂盒由美国American Diagnostica Inc.提供。其他生化指标包括血糖、血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDLc)、低密度脂蛋白(LDLc)，均采用BECKMAN全自动分析仪测定。糖化血红蛋白(HbA1c)采用SUA BIORAD公司生产的分光光度仪测定。

　　1.2.3 胰激肽原酶治疗 采用常州千红制药公司生产的胰激肽原酶(商品名：怡开，批号20071012)，每次240U，每日3次，餐前口服，共2个月。

　　1.3 统计学处理 应用SPSS10.0，结果以±s表示，各组间均值比较采用方差分析，tPA、PAI1及血脂、血糖、血压、体重指数(BMI)等指标的相关关系采用相关分析。

　　2 结 果

　　2.1 各组tPA和PAI1水平比较 两组糖尿病患者的血浆tPA水平均低于正常对照组，有血管并发症组tPA水平低于无血管并发症组。两组糖尿病患者的血浆PAI1水平均高于正常对照组，有血管并发症组PAI1水平高于无血管并发症组。

　　3 讨 论

　　纤溶系统主要由纤溶酶原、纤溶酶原激活物、纤溶酶原激活物抑制剂、纤溶酶和纤溶酶抑制物组成[4]。在tPA作用下，纤溶酶原转化为具有纤溶活性的纤溶酶，PAI1是tPA的抑制物，它能快速地作用于tPA，形成1∶1分子比例的稳定复合物，使tPA失活。由血管内皮细胞分泌的tPA和PAI1共同调节纤溶酶的活性，是纤溶与抗纤溶保持动态平衡的重要调节成分。

　　本研究显示，糖尿病组与正常对照组相比，血浆tPA水平降低，而血浆PAI1水平升高，表明糖尿病存在纤溶活性异常，与Festa等[5]研究一致。糖尿病有血管并发症组与无血管并发症组相比，血浆tPA水平进一步降低，而血浆PAI1水平升高，表明纤溶活性降低与血管病变的发生密切相关。Carr等[6]研究结果也显示，糖尿病合并血管并发症患者的tPA活性更低，PAI1活性更高，其机理可能是糖尿病血管并发症患者存在引起血管内皮细胞损伤的因素，内皮细胞受损后，血管平滑肌PAI1合成增加，而且激活的血小板释放更多的PAI1，进一步抑制tPA，使纤溶活性减低，更易导致栓塞和斑块形成;同时PAI1活性的升高阻碍细胞外基质和纤维蛋白降解，促进血管内皮增厚和胶原沉积，增加胆固醇积聚和血管平滑肌增生，加速了血管硬化和血栓的形成[78]。

　　本研究结果还显示，PAI1水平与BMI、SBP、HbA1c、TG、 LDLc相关(P<0.01)，与其他研究[910]结果一致。肥胖、高血压、高血糖和高甘油三酯血症是代谢综合征的主要表现，代谢综合征和心血管疾病密切相关，PAI1起了重要的致病作用。因此，在2型糖尿病血管病变的预防和治疗中除应控制血糖外，还应注意控制血压、降低体重和改善脂代谢，以便更有效地控制和降低PAI1水平[11]。

　　胰激肽原酶是一种蛋白水解酶，可降解激肽原生成激肽。激肽具有扩张血管和改善微循环作用，同时又是一种活化因子，能激活纤溶酶原，溶解血栓，提高纤溶活性，使血浆PAI1水平下降，tPA水平升高。本研究表明，两组糖尿病患者经过胰激肽原酶2个月治疗后，血浆tPA和PAI1水平明显改善，纤溶活性得到了恢复，与其他研究结果一致[1214]。胰激肽原酶通过降低PAI1等作用，可有效防治糖尿病血管病变的发生发展。

　　【参考文献】

　　[1] Losev R Z, Kulikova A N. Modern views of diabetic angiopathy of the lower limbs (ep idemiology, risk factor,etiopathogenesis, atherosclerosis of diabetes mellitus). Part I[J]. Angiol Sosud Khir, 2005, 11(3):1420.

　　[2] Dunn E J, Grant P J. Type 2 diabetes: An atherothrombotic syndrome[J]. Curr Mol Med, 2005, 5(3):323332.

　　[3] Aso Y, Okumura K I, Yoshida N, et al. Enhancement of fibrinolysis in poorly controlled, hosp italized type 2 diabetic patients by shortterm metabolic control: Association with a decrease in plasminogen activator inhibitor 1[J]. Exp Clin Endocrinol Diabet, 2004, 112(4):175180.

　　[4] 叶任高.内科学[M].第5版.北京：人民卫生出版社，2002:798825.

　　[5] Festa A, Agostino R, Tracy R P, et al. Elevated level of acute phase proteinsan plasminogen activator inhibitor predict the development of type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2002, 51(4):11311137.

　　[6] Carr M E. Diabetes mellitus: A hypercoagulable state[J]. Diabetes Compl, 2001, 15(1):4454.

　　[7] Ploplis V A, Cornelissen I, Sandoval Cooper M J, et al. Remodeling of the vessel wall after copper induced injury is highly attenuated in mice with a total deficiency of plasminogen activater inhibitor 1[J]. Am J Pathol, 2001, 158(1):107117.

　　[8] Alessi M C, JuhanVague I. Countribution of PAI1 in cardiovascular pathology[J]. Arch Mal CoeurVaiss, 2004, 97(6):673678.

　　[9] Herlihy O M, Barrow B A, Grant P J, et al. Hyperglycaemic sibling so Type II (non insulin dependent) diabetic patients have increased PAI1, central obesity and insulin resistance compared with their paired nor Moglycaemic sibling[J]. Diabetologia, 2002, 45(5):635641.

　　[10] Juhan V I, Alessi M C, Mavri A, et al. Plasminogen activator in hibitor1 inflammation obesity insulin resistance and vascular risk[J]. J Thromb Haemost, 2003, 1(7):15751579.

　　[11] Heldgaard P E, Sidelmann J J, Hindsberger C, et al. Relationship of glucose concentrations with PAI1 and tPA in subjects with normal glucose tolerance[J]. Diabetic Med, 2006, 23(8):887893.

　　[12] 宗海军，董吉祥.胰激肽原酶治疗糖尿病肾病41例疗效观察[J].苏州大学学报：医学版，2006，26(2)：270270.

　　[13] 吴汉妮，赵祥峰，高峰，等.胰激肽原酶治疗糖尿病足38例疗效分析[J].华中科技大学学报：医学版，2003，32(3)：311313.

　　[14] 丛林，李玉会.胰激肽原酶对糖尿病患者脑血管及微循环的影响[J].实用糖尿病杂志，2007，3(1)，3839.