糖调节正常的2型糖尿病一级亲属内脏脂素与胰岛素敏感性的相关性

　　作者：卢亚敏,宋光耀,李萍　　作者单位：河北省人民医院核医学科，河北 石家庄

　　【摘要】目的探讨2型糖尿病(T2DM)及糖耐量正常的一级亲属(FDRs)血清内脏脂素(visfatin)与胰岛素敏感性之间关系。方法 检测外周血清内脏脂素、血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、游离脂肪酸(FFA)，稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMAIR)来评估胰岛素敏感性。结果 FDRs组、T2DM组visfatin水平较正常对照组明显降低(P<0.05)，FDRs组、T2DM组间visfatin水平无统计学差异(P>0.05);FDRs组、T2DM组FFA水平较正常对照组明显升高(P<0.05， P<0.01)，T2DM组较FDRs组FFA明显升高(P<0.01);FDRs组、T2DM组HOMAIR较正常对照组明显升高(P<0.01)，FDRs组、T2DM组间HOMAIR无统计学差异(P>0.05);HOMAB在各组间无统计学差异(P>0.05);visfatin与HOMAIR(t=3.598，P=0.001)独立相关。结论 T2DM及糖耐量正常的T2DM FDRs的visfatin降低，且visfatin与胰岛素敏感性密切相关。

　　【关键词】 2型糖尿病,一级亲属,内脏脂素,游离脂肪酸

　　2005年Fukuhara等〔1〕发现一种mRNA在内脏脂肪中高表达，取名为内脏脂素(visfatin)。目前visfatin的生理和病理作用尚不明了。visfatin既能促进脂肪堆积，参与炎症、免疫反应;又有模拟胰岛素的作用。visfatin水平在不同糖耐量人群中的表达说法不一。一级亲属(FDRs)是糖尿病的高发人群，笔者前期研究发现FDRs胰岛素敏感性减低，但是FDRs中visfatin有无改变，目前国内研究甚少。本研究拟通过测定2型糖尿病(T2DM)及糖耐量正常的FDRs血清visfatin，并与正常对照组相比较，旨在探讨visfatin与胰岛素敏感性的关系。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　糖尿病一级亲属组(FDRs)82例(男42例，女40例)，平均年龄(36.46±9.41)岁，其父母双方或一方为T2DM患者，FPG均低于6.0 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验(OGTT)2 h血糖(2 hPG)低于7.8 mmol/L，排除糖尿病、高血压、冠心病病史。T2DM组 72例(男36例，女36例)，平均年龄(40.07±9.12)岁，为我院门诊新诊断的患者。所有患者均符合1999年WHO T2DM诊断标准，均不伴有糖尿病视网膜病变、神经病变、糖尿病肾病及高血压、冠心病。正常对照组(NC)54例(男26例，女28例)，平均年龄(35.59±10.15)岁，年龄、性别与FDRs、T2DM组相匹配。空腹血糖(FPG)均低于6.0 mmol/L， 2 hPG低于7.8 mmol/L，无糖尿病、高血压、冠心病家族史，且排除糖尿病、高血压、冠心病病史。

　　1.2 方法

　　血糖测定采用葡萄糖氧化酶法，放免法测血清胰岛素。血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)均采用Beckman公司的试剂，在Beckman全自动生化分析仪上进行测试。低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)按Friedward公式计算。采用化学比色法测定血清FFA，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。ELISA法检测visfatin，试剂盒购自美国ADL公司。稳态模型胰岛素抵抗指数评价胰岛素敏感性，HOMAIR=(FPG×FIns)/22.5;稳态模型胰岛B细胞功能，HOMAB=20×FIns/(FPG-3.5)。

　　1.3 统计学处理

　　应用SPSS13.0统计软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，检验各组变量正态分布情况，3组间均数比较采用方差分析，单因素相关分析采用Pearson相关分析，多因素分析采用多元逐步回归分析。

　　2 结 果

　　2.1 3组各项临床及生化指标比较

　　FPG、LDLC在T2DM组显著高于NC组及FDRs组(P<0.05)，但NC组与FDRs组间无统计学差异(P>0.05)。与NC组相比，FDRs组、T2DM组TG呈显著逐步升高，T2DM组显著高于FDRs组(P<0.05); HDLC在FDRs组及T2DM组间呈递减趋势，但无统计学意义(P>0.05)。与NC组相比，FDRs组、T2DM组FFA水平升高(P<0.05)。

　　2.2 血visfatin、FFA水平

　　与NC组相比，FDRs组、T2DM组visfatin水平降低(P<0.05)，FDRs组与T2DM组比较无统计学差异(P>0.05);FDRs组、T2DM组FFA水平较NC组明显升高(P<0.05)，T2DM组较FDRs组FFA明显升高(P<0.05)。

　　2.3 3组胰岛素敏感性和胰岛B细胞功能的比较

　　HOMAIR在T2DM组和FDRs组显著高于NC组(P<0.05)，T2DM组较FDRs组HOMAIR明显升高(P<0.01)，HOMAB在3组间差异没有统计学意义(P>0.05)。

　　2.4 相关性分析

　　visfatin分别与FPG、TC、TG、HDLC、LDLC、VLDLC、HOMAIR和HOMAB进行Pearson相关分析，结果visfatin与HOMAIR呈明显负相关(r=-0.433，P<0.05)。将HOMAIR作为因变量，年龄、FPG、TC、TG、HDLC、LDLC、VLDLC、visfatin作为自变量，进行多元逐步回归，仅visfatin进入方程，与HOMAIR(t=3.472，P=0.002)独立相关。

　　3 讨 论

　　近年研究表明，脂肪组织不仅是机体的储能器官，还是一个内分泌器官，可以分泌多种脂肪因子如TNFα、瘦素、脂联素、抵抗素、RBP4等〔2〕，这些因子在肥胖、胰岛素抵抗及T2DM发病机制中的作用也越来越受到重视。visfatin是新近认识的主要在人类内脏脂肪组织中表达的一种脂肪细胞因子，内脏脂肪可能是导致胰岛素抵抗的机制之一，推测其与胰岛素抵抗可能有关。

　　研究人员针对visfatin进行了一些临床和基础研究，但是观点不一。其中国内Li等〔3〕研究表明，T2DM病人中空腹和2 h糖负荷后visfatin水平均低于对照组。与本研究结果一致。对于同一个体，空腹和糖负荷后2 h血浆visfatin浓度无明显差别。但Chen等〔4〕观察61名T2DM病人和59名健康对照者血浆visfatin水平，发现visfatin在T2DM中升高，多因素回归分析提示visfatin与T2DM独立相关。印度Sandeep等〔5〕在150例T2DM研究中发现，visfatin在T2DM患者中升高。而Jian等〔6〕在中国人群中研究发现visfatin水平在T2DM、糖调节异常，正常糖耐量人群中无变化，visfatin基因与糖脂代谢有关。visfatin在临床研究中的不一致，却提示其可能参与了T2DM的发病过程。Zhang等〔7〕发现visfatin基因多态性可以增加T2DM的风险。本研究结果发现，与NC组相比，DM组和FDRs组的胰岛素敏感性显著下降，存在明显的IR，与国内外研究结果一致。FDRs是糖尿病的高发人群，一些研究证实FDRs可能存在某些脂肪因子的改变，笔者研究发现DM和FDRs组存在visfatin水平的改变。随后，对visfatin与HOMAIR进行相关分析，结果提示仅有visfatin与HOMAIR相关，多元逐步回归分析提示visfatin与HOMAIR独立相关。

　　体外实验证实visfatin具有模拟胰岛素的作用。在3T3L1脂肪细胞中和L6肌细胞中，内脏脂素可以增加葡萄糖摄取。在H4ⅡEC3肝细胞中抑制肝糖释放。动物实验亦证实肝脏内脏脂素可引起胰岛素受体、IRS1，IRS2的酪氨酸磷酸化。重组visfatin可以刺激人外周血单核细胞(PBMCs)产生细胞因子，调节细胞因子基因表达，激活抗原呈现细胞(APCs)，增强单核细胞和B细胞趋化作用，增加DNA结合核蛋白p65亚基的活性，导致BALB/c小鼠血清IL6升高。visfatin尚可以诱导原代培养的前脂肪细胞TG堆积，增加TG合成，还可以诱导编码脂肪标志物(如PPARγ、C/EBPα、FAS、DGAT1，aP2和脂联素)的基因表达。因此，理论上讲，visfatin可能与脂联素一样，可以改善胰岛素抵抗。

　　总之，FDRs中visfatin降低可能是致该人群胰岛素敏感性减低的因素之一，对visfatin的进一步研究有助于明确胰岛素抵抗的机制，发现糖尿病治疗的靶点。

　　【参考文献】

　　1 Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M,et al.Visfatin：a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin〔J〕.Science，2005;307(5708):42630.

　　2 DeFronzo RA，Jacot E，Jequier E,et al.The effect of insulin on the disposal of intravenous glucose.Results from indirect calorimetry and hepatic and femoral venous catheterization〔J〕.Diabetes，1981;30(12):10007.

　　3 Li L，Yang G，Li Q,et al.Changes and relations of circulating visfatin，apelin，and resistin levels in normal，impaired glucose tolerance，and type 2 diabetic subjects〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2006;114(10):5448.

　　4 Chen MP，Chung FM，Chang DM,et al.Elevated plasma level of visfatin/preB cell colonyenhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitusV.J Clin Endocrinol Metab，2006;91(1):2959.

　　5 Sandeep S，Velmurugan K，Deepa R,et al.Serum visfatin in relation to visceral fat，obesity，and type 2 diabetes mellitus in Asian Indians〔J〕. Metabolism，2007;56(4):56570.

　　6 Jian WX，Luo TH，Gu YY,et al.The visfatin gene is associated with glucose and lipid metabolism in a Chinese population〔J〕.Diabet Med，2006;23(9):96773.

　　7 Zhang YY，Gottardo L，Thompson R,et al.A visfatin promoter polymorphism is associated with lowgrade inflammation and type 2 diabetes〔J〕. Obesity (Silver Spring)，2006;14(12):211926.