Graves病患者甲亢性肝损害及其相关因素分析

　　作者：田竹芳,施秉银,赵新,高珊,胡文华　　作者单位：西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科，陕西西安 710061

　　【摘要】目的 探讨Graves病(GD)患者甲亢性肝损害的发生率及其相关因素。方法 GD患者280例,分为未治组(131例)和经治组(149例)，检测肝功能指标、血清甲状腺激素水平、甲状腺自身抗体。对其肝功能损害的发生率、临床特点及相关因素进行分析。结果 在未治组甲亢性肝功能损害的发生率为70.99%，经治组为61.07%;甲亢性肝功能损害最常见的异常指标是碱性磷酸酶(ALP)增高，未治组、经治组分别为57.3%、51.0%;血清谷丙转氨酶(ALT)异常在两组的发生率分别为28.2%、21.5%;血清谷草转氨酶(AST)异常在两组的发生率分别为18.3%、15.4%;总胆红素异常在两组的发生率分别为21.4%、20.1%;谷酰胺转肽酶(GGT)异常的发生率未治组和经治组分别为10.7%、4.7%;甲亢性肝功能损害的发生与病程、甲状腺疾病家族史、性别、TGAb水平、TMAb水平无关，与年龄、甲状腺激素水平有关。结论 GD患者甲亢性肝损害较常见，肝功能损害最常见的异常指标是ALP、ALT，甲亢性肝功能损害与甲状腺激素水平、年龄有关。

　　【关键词】 Graves病,肝功能,甲状腺激素,TGAb,TMAb

　　ABSTRACT: Objective To investigate the incidence and the possible risk factors of hepatic dysfunction in patients with Graves disease (GD). Methods Totally 280 outpatients with hyperthyroidism (caused by GD) were divided in two groups: untreated group (131 patients) and treated group (149 patients). The hepatic function, serum thyroid hormone, TGAb and TMAb were detected for analysis of the incidence, clinical characteristics and correlative factors of the hepatic dysfunction. Results Patients who had at least one abnormal result of liver function test accounted for 70.99% in untreated group and 61.07% in treated group. The most common abnormal hepatic function parameter in patients with thyrotoxic hepatic lesion was increased alkaline phosphate enzyme (ALP), which was 57.3% in untreated group and 51.0% in treated group. Abnormalities of alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase(AST), gammaglutamyl tyanspeptidase (GGT) and total bilirubin (TBIL) were 28.2% (37/131), 18.3% (24/131), 10.7% (14/131) and 21.4% (28/131) in untreated group and 21.5%(32/149), 15.4%(23/148), 4.7% (7/149) and 20.1% (30/149) in treated group, respectively. The possibility of thyrotoxic hepatic dysfunction was correlated with the patients age and FT3 and FT4 levels, but not with the genesis and course of disease, sex, family history of hyperthyroidism, or levels of TGAb and TMAb. Conclusion Abnormal results of liver function test are commom in patients with hyperthyroidism. Increased alkaline phosphate enzyme and alanine transaminase are the most common abnormal hepatic function parameters; the possibility of thyrotoxic hepatic dysfunction is correlated with patients age and the level of thyroid hormones.

　　KEY WORDS: Graves disease; hepatic function; thyroid hormone; TGAb; TMAb

　　Graves病(Graves disease, GD)是自身免疫性甲状腺疾病，可累及全身多个器官，甲亢性肝损害临床较多见。BISCOVEANU等研究表明，37%的甲亢患者至少存在1项肝功能指标的异常[1]。本研究以西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科2007年3月至2007年8月门诊甲亢患者为研究对象，对其肝功能损害的发生率、临床特点及相关因素进行分析，探讨其可能的发病机制及相关因素。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例选择

　　对2007年3月～2007年8月西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科门诊GD患者进行问卷调查并行甲亢Spaulding计分[2]，入选患者280例。未治组131例，为初诊病例;经治组149例，为使用抗甲状腺药物(ATD)或131I治疗在半年以内且未同时使用保肝药物者。GD的诊断符合《实用内科学》(11版)甲亢的诊断标准。甲亢性肝功能损害符合以下标准：①确诊GD;②肝功能测定包括血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、γ谷酰胺转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、碱性磷酸酶(ALP)等指标有1项或1项以上异常。ALT、AST、GGT升高在正常上限2～3倍、ALP升高在正常上限的1.5～2倍和(或)TBIL在正常上限的1～2倍为轻度异常(积分为1);ALT、AST在正常上限3～20倍、GGT在正常上限3～10倍、ALP在正常上限的2～5倍和(或)TBIL在正常上限的2～3倍为中度损害(积分为2);ALT、AST>正常上限20倍、ALP>正常上限5倍、GGT>正常上限10倍和(或)TBIL>正常上限3倍为重度损害(积分为3)，依据参考文献[3];对于年龄在19岁以下的患者，ALP参照杨发军等[4]的我国儿童血清ALP正常值范围进行确定。③除外病毒性肝炎、药物性肝炎以及其他各种有明确病因的肝胆疾病[1]，无甲亢的并发症如甲亢性心脏病等。骨代谢其他指标在正常范围。

　　1.2 甲状腺功能、肝功能检测方法

　　甲状腺功能测定采用放射免疫法;肝功能采用全自动生化监测仪测定。

　　1.3 统计学方法

　　问卷调查结果及甲状腺功能、肝功能检测结果仔细核对后用Epidata软件录入建立数据库，采用SPSS13.0软件包进行统计学分析。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 两组肝功能、甲状腺功能情况

　　未治组和经治组根据有无肝功能损害分为肝功能正常组、肝功能异常组，患者一般临床资料见表1，甲状腺功能测定结果见表2。表1 各组患者临床临床资料(略)表2 各组患者甲状腺功能指标测定结果(略)

　　2.2 甲亢性肝功能损害特点

　　未治疗组肝功能指标有1项或1项以上异常者共93例，甲亢性肝功能损害的发生率为71.0%，经治组肝功能指标有1项或1项以上异常者共91例，甲亢性肝功能损害的发生率为61.1%(表3)。在经治组中，使用ATD治疗的患者共116人，治疗时间在3月内的59例患者中肝功能不正常者共45例，肝损害的发生率为76.3%(45/59);治疗时间在3月以上的57例患者中肝功能不正常者共32例，肝损害的发生率为56.1%(32/57)，两组间肝功能损害的发生率有显著性差异(P<0.05)。ALP在两组间有显著差异(P<0.05)，结果见表4。表3 甲亢患者肝功能损害发生率(略)

　　2.3 未治疗组甲亢性肝损害与临床指标之间的关系

　　在未治疗组，年龄、病程、Spaulding计分、TGAb、TMAb分别与肝功能各项之间行Spearman相关分析，结果显示在未治疗组年龄与AST、Spaulding计分与TBIL之间呈正相关(P<0.05)，而病程、TGAb及TMAb与肝功能损害无相关性;性别与肝功能各项的正常与否行χ2检验结果显示性别与肝功能损害无关;Fisher精确分析法结果显示甲状腺疾病家族史不是甲亢性肝功能损害的危险因素(P>0.05,)。在未治疗组，甲状腺激素水平与肝功能各项指标之间Pearson相关分析显示：TT4、TT3、FT3、TSH与ALT之间存在显著相关性;FT4、FT3与AST之间存在显著相关性;FT3与ALP之间存在显著相关性;TSH与TBIL之间存在显著相关性。

　　2.4 经治组甲亢性肝损害与临床指标之间的关系

　　在经治组logistic回归分析结果显示性别、病程、TGAb及TMAb不是肝功能损害的危险因素;随年龄增加，患甲亢性肝损害的危险性增加(OR=1.068，P<0.05);FT4是肝功能损害的危险因素(OR=4.706, P<0.05)。表4 经治组中ATD治疗不同时间组肝功能指标的比较(略)

　　3 讨论

　　甲亢性肝损害在临床上较为常见。其发生率国内外文献报道不一[1，57]。本研究结果显示甲亢性肝功能损害最常见的指标是ALP增高，未治组、经治组分别为57.3%、51.0%;ALT异常在两组的发生率分别为28.2%、21.5%;AST异常在两组的发生率分别为18.3%、15.4%。甲亢性肝损害的具体机制尚未阐明。一般认为，肝功能异常的发生主要与甲亢造成肝脏相对缺氧、过量甲状腺激素对肝脏的毒性作用、负氮平衡、自身免疫机制等有关[8]。本研究探讨了甲亢性肝损害的临床特点及可能的相关因素，为临床工作者早期识别、正确治疗甲亢性肝损害提供参考。

　　甲亢性肝损害大多无明显的特征表现[9]。本研究结果显示，在未治组有肝损害的93例患者中仅有4人、在经治组有肝损害的91人中仅有3人有纳差、厌食油腻、乏力等不适，且症状轻微，故临床不能以有无肝功能损害症状判断有无甲亢性肝损害而忽略早期的肝功能的检查。本研究中甲亢Spaulding计分与肝功能之间具有相关性，提示甲亢症状、体征的多少及程度的轻重亦是甲亢性肝损害的信号。本研究结果显示患者年龄可能是甲亢性肝损害的危险因素，而与性别[7]、病程[10]无关。甲亢伴肝功能明显异常及黄疸主要见于甲亢病史较久尤其伴有心功能不全者，其发生机制与心功能不全等有关，甲亢危象时也可发生明显肝功能异常及黄疸[11]，本研究中研究对象均为门诊患者，有甲亢并发症尤其是甲亢性心脏病者未选为研究对象，排除了长期患有慢性并发症对肝脏功能的影响，此可能为研究结果显示病程不是甲亢性肝损害的原因。在未治疗组，ALT的升高与TT3、TT4、FT3有显著相关性，AST与FT4、FT3，ALP与FT3均有显著相关，经治组的统计结果显示FT4是肝功能损害的危险因素，提示GD患者的高血清甲状腺激素水平可能与肝功能异常的发生相关。而FT3是主要的进入靶细胞细胞核后与细胞核中特异的T3受体结合产生生物效应的甲状腺激素[12]，因而是甲状腺激素中影响肝功能的最主要因素。本研究结果显示甲亢性肝功能损害时最常见的异常指标是ALP升高,与文献报道一致[1]。在经治组，使用他巴唑或丙基硫氧嘧啶治疗3月后ALP有显著改善、治疗前后两组间肝功能损害的发生率存在显著差别提示随着甲状腺功能的改善，甲亢性肝损害可逐渐恢复。

　　【参考文献】

　　[1]BISCOVEANU M, HASINSKI S. Abnormal results of liver function tests in patients with Graves Disease [J]. Endocr Pract, 2000, 6(5):367369.

　　[2]SPAULDING SW, LIPPES H. Hyperthyroidism cause, clinical feature, and diagnosis [J]. Med Clin North Am, 1985, 69(5):937951.

　　[3]GOPAL DV, ROSEN HR. Abnormal findings on liver function tests, interpreting results to narrow the diagnosis and establish a prognosis [J]. Postgrad Med, 2000, 107(2):100114.

　　[4]杨发军，马忠泰. 我国儿童血清碱性磷酸酶正常值的确定及其意义 [J]. 中国矫形外科杂志, 2002, 9(3):240242.

　　[5]GURLEK A, COBANKARA V, BAYRAKTAR M. Changes in liver biochemical tests at diagnosis and after propylthiouracil therapy for hyperthyroidism [J]. Mater Med Pol, 1996, 28(3):103106.

　　[6]HUANG MJ, LI KL, WEI JS, et al. Sequential liver and bone biochemical changes in hyperthyroidism: prospective controlled followup study [J]. Am J Gastroenterol, 1994, 89(7):10711076.

　　[7]冯正平，王富华. 甲状腺机能亢进症患者肝功能改变及影响因素的初探 [J]. 第三军医大学学报, 2005, 27(3):212216.

　　[8]白耀. 甲状腺病学基础与临床 [M]. 北京:科学技术文献出版社, 2003:389390.

　　[9]吴作艳，王炳元. 甲亢性肝损害 [J]. 中国实用内科杂志, 2002, 22(5):311312.

　　[10]何瑞瑾，俞茂华，叶红英，等. Graves病合并肝功能异常临床研究 [J]. 中国临床医学, 2003, 10(2):130132.

　　[11]施秉银. 甲状腺功能亢进症伴抗甲状腺药物所致肝损伤的识别与处理 [J]. 中国实用内科杂志, 2006, 26(9):654656.

　　[12]陈灏珠. 实用内科学 [M]. 第11版. 北京:人民卫生出版社, 2001:1131