高血压患者神经内分泌昼夜活性与血压昼夜节律的关系

　　作者：钱家琦 于献 　作者单位:510260 广州医学院第二附属医院心血管内科

　　关键词  高血压;昼夜节律;儿茶酚胺类;

　　目的：本研究探讨杓型与非杓型高血压患者血浆去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ昼夜浓度变化与高血压昼夜节律变化的相关性及在高血压发病中的作用。

　　1 材料与方法： 符合高血压病诊断标准的住院高血压病人113例(男71例，女42例;年龄35-78岁)，使用无创性便携式24小时动态血压监测仪(美国spacelab90217-1B)检查，设定每日6：00-22：00为日间，22：00-次日6：00为夜间，根据其夜间平均动脉压下降10%以上或以下分为二组：杓型组和非杓型组，采静脉血用放射免疫法分别测定二组病人清晨8时与夜间11时血浆去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ水平。

　　结果： 杓型高血压组 8AM去甲肾上腺素水平(290.12±32.54ng/L)较11PM(245.34±26.18ng/L)高(P<0.05)，而非杓型组去甲肾上腺素水平8AM(326.11±36.81ng/L)较11PM(368.33±45.26ng/L)低(P<0.05)，非杓型高血压病人8AM、11PM去甲肾上腺素均较杓型高血压病人8AM、11PM高，但只有11PM水平比较具有显著性差异(P<0.05)。非杓型高血压患者8AM、11PM血浆肾素、血管紧张素Ⅱ较杓型高血压患者高，但比较无显著差异。

　　结论：高血压患者血压昼夜节律与其并发症的发生及预后有密切关系。非杓型高血压患者存在交感神经活性增强，夜间交感输出增多。调整服药时间，加强夜间抗交感活性可能恢复此类患者血压的昼夜节律，减少靶器官的损害。

　　　The relationship between day and night activation of Neuroendocrine and blood pressure circadian rhythm of hypertension patient

　　Jia-Qi Qian, Xian Yu

　　Department of cardiovascular disease, the second affiliated hospital of Guangzhou medical college, Guangzhou, Guangdong, China (510260)

　　ABSTRACT:

　　Objective: To explore the relationship between plasma level variation of Norepinephrine, Rennin and AngiotensinⅡin the Dipper type and non-dipper type hypertension patients and the change of the hypertension circadian rhythm and the mechanism in the hypertension pathogenesis.

　　Materials and Methods: The 113 hypertension patients that accord with the diagnostic standard of hypertension are in hospital patients (71 males and 42 females with the ages between 35 and 78 years old)were taken to monitor 24-hour BP with no-damaged portable BP monitor(U.S.A. spacelab90217-1B), the monitor course was divided into two periods including (6:00 -22:00) for daytime, ( 22:00 -6:00) for night, to divide the patients into dipper type and non-dipper type group according to night mean artery blood pressure dropping more than or less than 10%. Take vein blood with radioimmunoassay to determine 8AM and 11PM Plasma concentration of Norepinephrine, Rennin, AngiotensinⅡof two group patients respectively.

　　Results: the 8AM Norepinephrine level of the patients who are dipper type hypertension group is higher than 11PM, but non-dipper type group Norepinephrine level of 8AM is lower than 11PM. 8AM and 11PM Norepinephrine level of Non-dipper type hypertension patient is higher than dipper type, but only 11PM level has a significant difference (P<0.05). The patients who are non-dipper type hypertension, whose concentration of 8AM, 11PM plasma rennin, angiotensinⅡ is higher than dipper type, but there is no significant difference.

　　Discussion: There are close relations between hypertension circadian rhythm and its emergence of complication and prognosis. The patient who is non-dipper type hypertension has enhanced sympathetic nerve activation, increasing output sympathetically at night. Adjusting medicine time and strengthening to resist sympathetic activation at night may resume circadian rhythm of this kind of patient's blood pressure and reduce the harm of the target-organs.

　　Keyword: hypertension, circadian rhythm, Catecholamines

　　对高血压患者进行动态血压监测(Ambulatory Blood Pressure Monitoring, ABPM)发现，患者血压的波动存在昼夜节律性。根据夜间血压下降是否超过白天平均血压的10%，可以将高血压患者分为两组，超过10%的定义为杓型高血压(Dipper type hypertension, DH)，而小于10%的定义为非杓型高血压(Non-dipper type hypertension, NDH)[1]。研究发现：与在杓型高血压患者相比，非杓型高血压患者有更严重的心、脑、肾等靶器官损害，尤其易发左心室肥厚和脑卒中，且患者死亡率明显增加[2]。监测血压的动态变化并明确血压波动的可能机制，对于高血压及其并发症的针对性治疗和预后具有重要的指导意义。在血压调控的众多因素中，体液因素是其中重要的环节之一。近年研究表明：包括儿茶酚胺及肾素-血管紧张素-醛固酮系统在内的一些血压体液调节因素也呈现昼夜节律变化[3-4]。本研究拟探讨杓型与非杓型高血压患者血浆中去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ昼夜浓度变化与高血压昼夜节律变化的相关性，并分析其在高血压发病中的作用。

　　2 方法：

　　资料 按1999年WHO的高血压诊断、分级标准，所有患者不同日期3次门诊偶测血压均符合收缩压≥140mmHg (1mmHg= 0.133kPa)或/和舒张压≥90mmHg。以收缩压≥140mmHg (1mmHg= 0.133kPa),或/和舒张压≥90mmHg，选择2006年1月至2007年1月的住院病人113例，经询问病史和常规临床检查(查体、心电图、心脏超声、X线胸片及常规生化检验)排除继发性高血压及其他慢性疾病。其中男71例，女42例，年龄35-78岁，平均年龄65.6±11.2岁，病程2-25年，平均12年。

　　方法 使用无创性便携式24小时动态血压监测仪(美国spacelab90217-1B)检查受检对象血压，设定每日6：00-22：00为日间，22：00-次日6：00为夜间，采样测量间隔为20min(昼夜相同)。测量失败次数6次者重新记录。根据其夜间平均动脉压下降10%以上或以下分为二组：杓型组和非杓型组。所有受检对象均于清晨8时与夜间11时取静脉血，4℃3000r/min，离心10min，取上清液储存于-20℃冰箱内待测。血浆标本采用同位素放射免疫分析法测定，去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ检测试剂盒由北京解放军总医院科技开发中心放免研究所提供。操作按说明书进行，各项质量控制指标均符合要求。

　　统计学处理 数据以均数±标准差表示，显著性检验采用Student t检验，P<0.05有统计学意义。

　　结果：

　　* 两组患者年龄、性别、病程及血压比较：统计分析显示，非杓型组与杓型组患者之间的性别比例(男/女分别为36/24和25/18，P>0.05)、年龄构成(分别为64.7±11.3和65.8±10.2，P>0.05)、病程(分别为6.6±3.5和6.3±2.9，P>0.05)均无显著性差异。两组患者血压昼夜节律特征的比较见表1。

　　表1：两组患者血压昼夜节律特征的比较(均数±标准差)

　　组别

　　24h均值

　　日间血压均值

　　夜间血压均值

　　夜间下降幅度(%)

　　非杓型组(60例)

　　收缩压

　　153.7±16.3

　　156.6±15.5

　　148.9±17.9

　　5.17±1.6 *

　　舒张压

　　93.6±9.8

　　95.1±10.7

　　92.8±9.3

　　2.47±1.1 *

　　杓型组(43例)

　　收缩压

　　152.1±19.5

　　155.6±17.7

　　136.9±20.9

　　13.65±3.5

　　舒张压

　　93.1±10.8

　　94.9±10.7

　　84.2±11.3

　　12.70±2.1

　　注：血压单位：mmHg。*表示与杓型组相比P<0.05。

　　* 杓型高血压组8AM去甲肾上腺素水平(290.12±32.54ng/L)较11PM (245.34±26.18ng/L)高(P<0.05)，而非杓型组去甲肾上腺素水平8AM (326.11±36.81ng/L)较11PM (368.33±45.26ng/L)低(P<0.05)，非杓型高血压病人8AM、11PM去甲肾上腺素均较杓型高血压病人8AM、11PM高，但只有11PM水平比较具有显著性差异(P<0.05)。非杓型高血压患者8AM、11PM血浆肾素、血管紧张素Ⅱ较杓型高血压患者高，但比较无显著差异。

　　表2：两组患者血压昼夜节律特征的比较(均数±标准差)

　　组别

　　去甲肾上腺素(ng/L)

　　血浆肾素(nmol/L.h)

　　血管紧张素Ⅱ(ng/L)

　　非杓型组(60例)

　　8AM

　　326.11±36.81 *

　　4.15±4.99#

　　56.39±55.83 #

　　11PM

　　368.33±45.26 *

　　4.05±4.76 #

　　51.12± 54.86 #

　　杓型组(43例)

　　8AM

　　290.12±32.54

　　3.98±4.48

　　55.76±42.26

　　11PM

　　245.34±26.18

　　3.84±4.26

　　52.29±44.83

　　注： *表示与杓型组相比P<0.05，# 表示与杓型组相比P>0.05。

　　讨论：

　　正常生理状态下，人体 24 小时的血压改变有明显的昼夜节律：人收缩压和舒张压在6AM时血压开始升高，10AM左右血压达到峰值，以后逐步下降，于凌晨 3～5时达到其最低值，即呈"双峰一谷"曲线;以6：00-22：00为日间，22：00-次日6：00为夜间计算，夜间平均血压比日间血压下降约10%-20%，呈"杓型"变化[5]。然而通过对高血压患者进行动态血压监测研究发现，一部分患者丧失了正常的昼夜节律变化，夜间平均血压下降小于10%或者不下降，其心、脑、肾等靶器官长期处于过度负荷状态，导致患者发生左心室肥厚、脑卒中及肾功能障碍的危险性显著增高、死亡率增加。我们通过研究杓型与非杓型高血压患者血浆中去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ昼夜浓度变化与高血压昼夜节律变化的相关性发现：非杓型高血压患者在8AM、11PM时段血浆去甲肾上腺素水平均较杓型组患者高，比较具有显著性差异(P<0.05)，非杓型高血压患者在8AM、11PM时段血浆肾素、血管紧张素Ⅱ亦较杓型高血压患者高，但两组间相互比较无显著性差异(P>0.05)。

　　动脉血压变化是通过短期调节和长期调节共同作用的结果，压力感受性反射和化学感受性反射属于短期调节，对在短时间(数秒至数分钟)内调节血压的变化;而对血压在较长的时间内(数小时，数天，数月或更长)的调节，则需要体液因素和交感神经系统的共同作用，包括如去甲肾上腺素(NE)等儿茶酚胺类物质的释放及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活。儿茶酚胺类物质在交感神经活动性增强时分泌增加，并作用于小血管壁的受体上使小血管收缩以升高血压。本研究发现：非杓型高血压患者在8AM、11PM时段血浆NE水平均较杓型组患者高，甚至非杓型高血压患者11PM时段血浆NE水平还高于8AM 时段，提示交感神经活性增强，夜间交感输出增多可能是导致患者丧失了正常的昼夜节律变化的主要原因之一。Narkiewicz K[6]等对男性的肌肉交感神经活性与动态血压水平、变异性及夜间下降幅度之间的关系进行了评价，研究结果亦提示，交感神经活性对24小时血压调节具有重要作用。然而，虽然非杓型高血压患者夜间血浆NE水平高于日间，但夜间平均血压还是略低于日间，提示可能有其他的因素参与血压昼夜节律的改变，其具体机制还有待进一步研究。另有研究表明：血压昼夜节律的改变还可能与氧化应激相关[7]，Hermida等[8]发现阿司匹林有助于控制血压，尤其对于非杓型高血压患者，其效应呈时间依赖及小剂量依赖性。

　　本研究同时检测了两组高血压患者在不同时段血浆肾素和血管紧张素Ⅱ水平，分析肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活与血压昼夜节律的改变的相关性。检测结果表明，非杓型组血浆肾素、血管紧张素Ⅱ在8AM、11PM时段亦较杓型高血压患者高，但两组间相互比较无显著性差异，提示肾素、血管紧张素Ⅱ与血压昼夜节律改变无明显关联，可能是交感神经激活后，继发地使RAAS系统激活。

　　总之，本研究结果表明，高血压患者血压昼夜节律改变与交感神经活性的改变相关。非杓型高血压患者存在交感神经活性增强，夜间交感输出增多。调整服药时间，加强夜间抗交感活性可能恢复此类患者血压的昼夜节律，减少靶器官的损害。

　　参考文献：

　　1、Pickering TG. The clinical significance of diurnal blood pressure variations. Dippers and nondippers. Circulation. 1990; 81:700-2.

　　2、Ben-Dov IZ, Kark JD, Ben-Ishay D, et al. Predictors of all-cause mortality in clinical ambulatory monitoring: unique aspects of blood pressure during sleep. Hypertension. 2007;49:1235-41.

　　3、Marfella R, Gualdiero P, Siniscalchi M, et al. Morning blood pressure peak, QT intervals, and sympathetic activity in hypertensive patients. Hypertension. 2003; 41:237-43.

　　4、Ramunni A, Saracino A, Esposito T, et al. Renal vascular resistance and renin-angiotensin system in the pathogenesis of early hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease. Hypertens Res. 2004;27:221-25.

　　5、Weber MA. The 24-hour blood pressure pattern: does it have implications for morbidity and mortality? Am J Cardiol. 2002;89:27A-33A.

　　6、Narkiewicz K, Winnicki M, Schroeder K et al. Relationship between muscle sympathetic nerve activity and diurnal blood pressure profile. Hypertension. 2002; 39:168-72.

　　7、Pierdomenico SD, Costantini F, Bucci A et al. Blunted nocturnal fall in blood pressure and oxidative stress in men and women with essential hypertension. Am J Hypertens. 1999; 12:356-363.

　　8、Ramón C. Hermida, Diana E. Ayala, Carlos Calvo, et al. Differing Administration Time-Dependent Effects of Aspirin on Blood Pressure in Dipper and Non-Dipper Hypertensives. Hypertension. 2005;46:1060-8