芳香化酶抑制剂与骨质疏松症

　　作者：孙悦，夏维波 作者单位：100730 北京市，中国医学科学院，北京协和医院内分泌科卫生部重点实验室

　　【关键词】 芳香化酶 骨质疏松症

　　芳香化酶是类固醇激素代谢过程中的一种关键酶, 它能将雄激素的A环芳香化, 脱去19位的C原子，并将1位的羰基转化为羟基,催化雄烯二酮和睾酮等雄激素转化为雌酮和雌二醇。绝经后妇女体内的雌激素主要是靠外周脂肪组织和肾上腺的芳香化酶将雄激素转化而成。雌激素可以维持骨量和降低骨折发生的风险 [12]，但乳腺局部的雌激素增高将增加乳腺癌的发病概率。有研究表明2/3的乳腺肿瘤组织具有芳香化酶活性并在局部生成雌激素[3]，刺激乳腺癌细胞的增殖，致使乳腺癌组织生长[4]。芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs) 可通过抑制外周组织芳香化酶活性以降低循环血中的雌激素水平，还可直接阻断乳腺肿瘤局部的雌激素产生。但有研究指出，AIs可使绝经前妇女的卵巢体积增大甚至产生卵巢囊肿，是由于AIs减弱了雌激素对垂体的负反馈而使促性腺激素的分泌增加所致 [5]。所以AIs更多地被用于治疗绝经后妇女的乳腺癌。

　　根据酶结合位点和对芳香化酶作用的不同， AIs分为2类，甾体类(底物位点结合类型Ⅰ)和非甾体类(血红素结合类型Ⅱ)。甾体类AIs是雄烯二酮的类似物，可与芳香化酶分子上的类固醇结合位点不可逆性结合;非甾体类AIs不具有类雄激素的结构，与血红素呈可逆性结合[6]。

　　据给药途径和药效的不同，目前有三代的AIs(表1)。第三代的AIs因药物毒性小、用药方便，逐渐取代了前2代用于乳腺癌的辅助治疗[3]。其中,非甾体类的阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)以及甾体类的依西美坦(exemestane)，都可作为他莫昔芬后的二线用药，治疗雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。由于使用AIs后会使绝经后妇女的低血雌激素水平再行降低，甚至降低80%～90%，而且AIs作为辅助用药治疗早期乳腺癌疗程一般至少2～5年，其对骨骼势必带来不利影响。表1 三代AIs分类情况

　　类型Ⅰ类(甾体类)Ⅱ类(非甾体类)第一代 无氨鲁米特(aminoglutethimide)第二代福美坦(formestane)法倔唑(fadrozole)第三代依西美坦(exemestane)阿那曲唑(anastrozole)来曲唑( letrozole)伏氯唑(vorozole)

　　2 AIs对于健康妇女骨骼的影响

　　绝经是妇女骨质疏松的危险因素之一，而骨质疏松会导致骨强度下降，骨折风险增加。绝经后患乳腺癌的妇女更是骨质疏松的高危人群，因为对于乳腺癌的很多治疗都会增加骨质疏松的患病风险，如化疗、卵巢摘除和AIs的使用。

　　在妇女绝经后，循环血中依然有较少的雌激素是通过外周组织经芳香化酶的作用将雄激素转化而来，如肌肉、皮肤和脂肪组织[7]。AIs的使用可使骨转换水平升高，几项对于健康绝经后妇女的研究都观察到了相似的结果[2，89],但不同种类的AIs对骨转换指标的作用有一定差别，不排除与相对较短的持续时间(≤6月)和较少的研究样本量等有关。

　　最近，一个开放、随机、多中心的药效学研究比较了3种AIs。102名健康绝经后妇女的志愿者被随机地给予阿那曲唑(1 mg/d)、来曲唑(2.5 mg/d)或是依西美坦(25 mg/d)，持续24周。24周后观察到3种药物均使骨转换指标增加，但

　　三者之间无显著的统计学差异[10]。

　　这些研究结果喻示，甾体类和非甾体类AIs均会导致绝经后妇女骨转换增加。将其用于治疗乳腺癌可能会加速骨量丢失并增加骨折发生率。

　　3 AIs用于乳腺癌治疗时对骨骼的影响

　　目前公布的关于AIs辅助性治疗绝经后妇女乳腺癌的大型临床研究主要有以下几个(表2,3)：阿那曲唑和他莫昔芬单独或联合用药(arimidex or tamoxifen alone or in combination) 的ATAC研究[11];澳大利亚乳腺癌和结直肠癌研究组(Austrian breast and colorectal cancer study group)的ABCSG8研究[12];阿那曲唑和他莫昔芬(ArimidexNolvadex 95)的ARNO研究[12];加拿大临床试验研究组(Canada clinical trials group)的 MA17 研究[13];乳腺癌国际研究组(breast international group)的BIG 198 研究[14];国际依西美坦研究组(intergroup exemestane study)的IES研究[15]。 表2 使用AIs作为辅助用药的5个大型Ⅲ期临床试验对比 研究受试者(n)平均随访表3 使用AIs作为辅助用药的5个大型临床试验骨骼不良反应的对比

　　在ATAC,ARNO/ABCSG8, BIG 198以及MA17 研究中都观察到，与对照组相比，非甾体类AIs(阿那曲唑或来曲唑)的治疗使受试者骨密度(BMD)降低,骨折发生率明显增加或有增加的趋势,新诊断的骨质疏松症也更多。其中ATAC的亚组随访研究显示，在使用阿那曲唑1 mg治疗12月时,骨转换的生化指标就有改变,其中反映骨吸收的尿 Ⅰ 型胶原交联氨基末端肽(NTX) 增加了16.0%，反映骨形成的骨特异性碱性磷酸酶(BSP)增加了22.5%。这也证实了阿那曲唑降低BMD是由于增加了骨转换。

　　使用甾体类AIs(依西美坦) 的IES研究结果显示, 依西美坦后续治疗组的骨折更频繁，尽管与他莫昔芬连续治疗组相比并无统计学差异(3.1%比2.3%, P>0.05)，而且依西美坦后续治疗组比他莫昔芬持续治疗组新诊断的骨质疏松症也更多。最近发表的关于IES骨骼评估亚组的研究[16]发现在6月的时候，依西美坦组脊柱的骨量丢失就明显高于他莫昔芬组(2.67%比0.24%，P<0.01)，到了12月2组的BMD分别降低了3.17%和0.19%(P<0.01),髋部的BMD也有类似的结果。尽管依西美坦具有类雄激素结构和可能的促男性化作用，但其对乳腺癌病人的骨骼并没有保护效应。

　　需要指出的是，在对AIs 作为辅助治疗的效果进行观察时，大部分的研究都采用了他莫昔芬作为对照。他莫昔芬为非固醇类雌激素受体调节剂,其结构与雌激素相似[17]，常用于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌，已有研究显示该药对骨骼具有保护作用。在一个历经7年的大规模乳腺癌一级预防的随访研究中指出，他莫昔芬可以将脊柱、髋部和桡骨远端的骨折发生率降低32%[18]。因此，AIs对于骨量丢失和骨折发生率的影响，也可能由于使用了他莫昔芬作为对照而变得明显了。同样的，在序列研究或交叉设计研究中，使用他莫昔芬后接着使用AIs，前者的撤药反应可能也会影响骨量丢失和骨折发生率。

　　4 使用AIs引起骨量丢失的治疗

　　已经有大量临床试验证实AIs的使用会引起BMD的降低和骨折危险性增加。美国临床肿瘤学会(American society of clinical oncology，ASCO)[19]已经发表了关于监测和治疗乳腺癌妇女骨量减少的指南，指南中提到，有骨质疏松高风险的乳腺癌病人需要定期进行BMD的检查。对于长期使用AIs而引起骨量丢失的病人，可以采取以下几个方面的措施：

　　4.1 建立一套良好的生活方式 如规律锻炼，增加户外活动，预防跌倒等。

　　4.2 每日补充足够的元素钙和维生素D ASCO的指南推荐不管是具有高或低的骨质疏松危险的乳腺癌妇女，都需要补充足量的钙和维生素D。

　　4.3 使用双膦酸盐 双膦酸盐是一种抑制骨吸收的药物，可以抑制破骨细胞的活性，减少骨量丢失。对于绝经后妇女的骨质疏松是一种疗效肯定的药物。对于因癌症治疗而引起的骨质疏松，有许多研究都显示了其对于保持骨量和防治骨质疏松方面的有效性。而针对那些肿瘤治疗引起的快速的骨丢失，静脉注射的双膦酸盐比口服的耐受性和依从性更好，如唑来膦酸(zoledronic)。已有的研究结果显示，静脉使用唑来膦酸可以预防AIs引起的骨量丢失，并且可使脊柱和全髋的BMD增加，骨转换指标降低[2023]。但关于最佳的用药剂量，目前还没有确定。

　　5 总结

　　AIs因其不同的作用模式，是一组对患有早期乳腺癌的绝经后妇女的骨骼健康具有潜在有害作用的药物。迄今为止许多大型的临床研究结果都喻示，第三代的AIs对骨转换、BMD和骨折危险性都有不利的影响。随着AIs越来越广泛的使用，其对骨骼的影响变得不可忽视。现在需要从更多随机的试验研究和头对头研究获得数据，可直接评估AIs对骨骼的临床影响，而进一步开展辅助研究的随访将会证实AIs对于骨骼的远期效应。绝经后妇女因患乳腺癌需使用AIs作为辅助用药治疗时，应该进行BMD监测和适当的骨折危险性评估，如有必要，还应给予抗骨质疏松药物。