维生素D在预防骨质疏松性骨折中的作用

　　作者：夏维波 作者单位：100730北京市，中国医学科学院 北京协和医院内分泌科 卫生部重点实验室

　　【关键词】 骨折 骨质疏松症

　　骨折是骨质疏松症的严重后果，预防骨折是治疗骨质疏松症的目标。随着我国人口正在步入老龄化。老年人的常见病——骨质疏松及其所致骨折也已成为重要的公众健康问题。最常见的骨质疏松性骨折有椎体骨折、髋部骨折、前臂骨折和肋骨骨折等。流行病学资料表明1990年全球髋部骨折的人数约130万，预计到2020年可达到每年230万。北京地区在1988～1992年中髋部骨折发生率女性为88/10万，男性为97/10万，相对于欧美、新加坡和香港等地区的发生率较低[1]。但是近期完成的北京地区髋部骨折发生率的流行病学资料显示，2002～2006年北京地区髋部骨折的发生率迅速增加，女性为243/10万，男性为138/10万，较15年前分别增加了近3倍和1.5倍[2]。这种髋部骨折发生率增加的趋势同香港地区1966～1985年的变化极为相似。当我国进入“银发中国”的今天，骨质疏松性骨折已经成为我们面临的重大挑战。维生素D在治疗骨质疏松症和防止骨折的作用在近年来也倍受重视。

　　1 维生素D的代谢和其生理作用

　　维生素D的抗佝偻病作用在20世纪初就被发现，但是直到20世纪70年代维生素D在体内的完整代谢通路才得以阐明，同时对维生素D的生物学概念产生了质的转变，即维生素D不再是维生素而是激素，之后或称为D激素。维生素D的经典作用为调节钙磷代谢和骨代谢，同时它还与免疫系统、细胞增殖和分化、以及和其他内分泌器官之间等都有重要联系[3]。其主要的生理作用包括[4]：

　　1.1 维生素D促进肠钙吸收 1，25(OH)2D3可快速刺激钙由肠腔经肠黏膜细胞膜向细胞内的扩散;还可通过调控肠黏膜细胞内钙结合蛋白的表达，增加钙由胞浆向循环内的转运。

　　1.2 维生素D对骨重建的影响 (1)促进肠钙吸收，提高血钙浓度，促进骨骼矿化;(2)经过成骨细胞促进骨形成，抑制成骨细胞凋亡;(3)促进破骨细胞的前体细胞向成熟破骨细胞分化，促进骨吸收。

　　1.3 维生素D尚有许多骨骼外的作用，如促进细胞分化、抑制细胞增殖。作用于免疫细胞具有免疫调节作用。1，25(OH)2D3能直接作用于甲状旁腺细胞，抑制甲状旁腺素(PTH)的合成及分泌。皮肤和肌肉也是维生素D的重要靶器官，活性维生素D会直接影响肌细胞的成熟和功能。维生素D缺乏的患者肌肉衰弱，予以维生素D治疗可以增强肌力。

　　2 维生素D制剂防治骨质疏松性骨折的可能机制[5]

　　维生素D缺乏和作用不足与老年性骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发生关系密切。老年性骨质疏松症患者可能存在：(1)维生素D营养不足：户外活动减少，阳光照射不足，胃肠吸收减少，导致体内维生素D不足;(2)活性维生素D合成减少：老年人肾功能减退，使1，25(OH)2D3合成相对减少，维生素D的水平与肌酐清除率(CrCl)显著相关，在CrCl<65 ml/min时，老年人维生素D合成显著减少;(3)老年人1，25(OH)2D3抵抗：因增龄性老年肠黏膜细胞中维生素D受体(VDR)下降，引起1，25(OH)2D3的相对抵抗;(4)老年人维生素D水平降低，肌力减弱，易于摔倒。正是由于存在以上因素，可能使用维生素D及其类似物防治骨质疏松和骨质疏松性骨折。

　　3 维生素D对骨密度的影响

　　美国健康和营养评价调查(NHANESⅢ)的研究表明血清25OHD水平降低与髋部骨密度降低相关[6]。一项为期3年的安慰剂对照干预研究表明，与安慰剂组相比，老年男性和女性在补充钙剂和维生素D后，可以使骨转换生化指标明显降低，使腰椎、股骨颈和全身的骨密度显著增加。在停止补充钙剂和维生素D 2年后，骨转换指标回到了补充前的水平，获得的骨量也逐渐丢失。该研究提示长期连续地补充钙剂和维生素D才能维持较低的骨转换率和保存骨量[7]。

　　1997年的一项为期3年的双盲安慰剂对照研究表明对≥65岁男性补充钙剂和维生素D后股骨颈和腰椎骨密度分别增加0.5%和2.12%，而安慰剂组分别增加0.7%和1.22%。另有研究提示冬季补充维生素D 800 IU/d可使绝经后妇女腰椎骨密度显著增加[8]。近期的研究比较了每日补充100 IU和700 IU 2种剂量的维生素D，结果表明接受较大剂量维生素D的绝经后妇女股骨颈骨丢失率明显减低。Amsterdam研究表明补充维生素D后(400 IU/d)1年时股骨颈骨密度增加1.9%，2年时骨密度增加2.2%，而大转子部位的骨密度增加不明显，提示补充维生素D对皮质骨的作用更为显著。

　　4 维生素D对肌肉的功能和跌倒的影响

　　大约90%的老年人骨折与跌倒有关。可能的原因有使用镇静药，步态或平衡受干扰，视力减退，下肢活动不便，或存在血清25OHD水平降低。≥65岁的老人每年有超过1/3的人会发生跌倒。其中主要的原因是老年人中存在维生素D相关的肌肉衰弱。肌肉组织中存在维生素D的受体，并对生理浓度的1，25(OH)2维生素D有反应，引起Ⅱ型肌肉纤维的面积增加。肌肉组织中的Ⅱ型肌肉纤维的面积会随着年龄的增加逐渐减少。一些临床研究强调了维生素D和下肢活动能力的联系。NHANES Ⅲ研究≥60岁的男女两性血清中25OHD水平较高者步行的速度较快、坐位起立的时间较短[9]。当血清25OHD水平由极低水平增加至50 nmol/L(20 ng/ml)上述2种测试速度也逐渐升高。即使25OHD水平由50 nmol/L(20 ng/ml)增加到94 nmol/L(38 ng/ml)的正常值上限时，2种测试的速度也继续增加[10]。另有研究表明给虚弱的老年人单次口服维生素D 300 000 IU，6月后股四头肌的强度和下肢的功能未见改善[11]。相反，在另一项研究则表明，每日补充维生素D 800 IU 2月后使平衡指数——身体摇摆度(一种跌倒危险的反指标)增加9%[12]。总之，这些研究表明维生素D补充在维持老年人下肢肌肉的能力上具有重要的临床意义。

　　就跌倒而言，补充维生素D是最为有效的方法之一。STOP/IT(sites testing osteoporosis prevention and intervention treatments)研究将489名平均年龄为71岁的妇女随机分配给予雌激素、罗盖全、二者联合或安慰剂治疗3年[13]。服用罗盖全组3年中因跌倒发生骨折的明显减少。

　　BischoffFerrari 等[14]对176名男性和213名女性≥65岁老年人，补充维生素D3 700 IU加钙剂500 mg。经过3年的补充使可自由活动和活动较少老年妇女跌倒发生减少[OR=0.55，95%CI(0.30～0.996)]，而男性未见减少[OR=0.92，95%CI(0.50～1.72)]。补充维生素D加钙剂3年使可活动老年妇女跌倒的风险降低45%，活动较少老年妇女的跌倒风险降低46%。一项荟萃分析包括了5项维生素D的干预试验，其中1237名受试者纳入了分析。干预试验的剂量为维生素D3每日400 IU和800 IU(2项研究)，1羟维生素D3和骨化三醇。这些研究表明维生素D使跌倒的危险降低了22%[OR=0.78，95%CI(0.64～0.92)]。每预防一次跌倒需要治疗15人[95%CI(8～53)]。最小有效干预的维生素D的每日剂量为400 IU[OR=0.91，95%CI(0.59～1.40)]。该研究提示每日摄入维生素D>400 IU才能预防跌倒[15]。

　　5 维生素D对骨折的影响

　　维生素D水平过低骨折危险性增加。与之相关的有低骨量、下肢的活动能力减低、易跌倒等。然而维生素D降低骨折发生率的证据并不多。1992年Chapuy等[16]发现每日补充维生素D 800 IU加钙剂1200 mg可以使需要护理的老年妇女髋部和所有非椎体骨折率分别降低43%和32%。针对绝经后妇女骨密度和骨折的25项临床研究综合分析表明维生素D可以使椎体骨折的发生率降低33%(RR=0.63，P<0.01),对非椎体骨折也有降低的趋势(RR=0.77，P=0.09)。对老年人骨折危险性影响的研究给75～100岁的老年人每年肌注维生素D 300 000 IU，与安慰剂相比，治疗组3年中髋部骨折的风险为1.48，说明每年肌注维生素D 300 000 IU对老年人的骨折无预防作用[17]。荷兰的一项研究表明对2600名受试者每日补充维生素D 400 IU对髋部骨折发生率无影响，对在家中受护理的老年女性非椎体骨折的发生率也无影响。相反，英格兰的研究对久居在家的老年男性和女性每季度口服维生素D3 100 000 IU(相当于833 IU/d)5年，可使临床骨折的危险性显著降低[18]。2005年发表的荟萃分析表明维生素D预防骨折的作用并不一致。该研究认为每日补充400 IU维生素D对非椎体骨折和髋部骨折的益处甚微，但是补充维生素D的剂量增加到700～800 IU时，髋部骨折的相对危险性会降低26%[RR=0.74，95%CI(0.61～0.88)]，非椎体骨折的相对危险性会降低23%[RR=0.77，95%CI(0.68～0.870][19]。妇女健康干预(women’s health initiative,WHI)的研究结果认为每日补充400 IU维生素D和1000 mg钙，会增加肾结石的危险性，却又不能减少髋部骨折。该研究的阴性结果可能与试验设计不严格，所使用的维生素D的剂量仅400 IU偏低有关。就防止骨折来说，每日补充维生素D的最低剂量应该>400 IU[20]。

　　6 小结

　　由于维生素D在促进肠钙吸收、增加骨量、维持肌肉的功能和平衡能力、降低骨折等方面都发挥着重要的作用，因此在2008年美国国家骨质疏松基金会(NOF)的防治骨质疏松的临床指南中推荐>50岁的对象，每天需要摄入维生素D 800～1000 IU。此剂量方能使血清的25OHD达到成人的平均水平，即超过30 ng/ml(75 nmol/L)。在老年人群中普遍补充维生素D可能是一种低耗、安全的防治骨质疏松性骨折的手段，但是针对我国人群的合理的维生素D补充剂量尚需探讨。在补充维生素D期望达到最大的骨骼有益作用的同时，需要定期复查血钙及尿钙以防止维生素D中毒。

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