肿瘤坏死因子α与非酒精性脂肪肝并代谢综合征的关系研究

　　作者：黄永红 作者单位：湖南省祁东县人民医院内分泌科，湖南祁东421600

　　【摘要】目的 探讨血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平与非酒精性脂肪肝(NAFLD)及代谢综合征(MS)的关系及其可能的作用机制。方法 将122例NAFLD患者分为非MS组(53例)和MS组(69例)，另选择同期门诊健康体检人群(NS组)30例作为对照。通过放射免疫法测定三组血浆TNF-α水平并进行比较。结果 ①MS组血清TNF-α水平明显高于非MS组(P<0.05)，且两组TNF-α水平均高于NS组(P<0.05);②NAFLD患者随着伴随MS组分数目的增多，血浆TNF-α水平进行性升高(P<0.05)。结论 TNF-α参与NAFLD和MS的发生发展，是两者相互联结的炎症因子之一。

　　【关键词】 脂肪肝 非酒精性 代谢综合征 肿瘤坏死因子α

　　The relationship of tumor necrosis factor-alpha and non-alcoholic fatty liver diseases complicated with metabolic syndrome

　　HUANG Yong-hong

　　(Department of Endocrinology, Qidong People's Hospital, Qidong, Hunan 421600, China)

　　Abstract: Objective To investigate the correlation of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and non-alcoholic fatty liver diseases (NAFLD) complicated with metabolic syndrome (MS) and its possible mechanism. Methods 122 patients with NAFLD were divided into non-MS group (n=53) and MS group (n=69), 30 healthy subjects undergoing physical examination were enrolled in control group. A radioimmuodetection was used to measure TNF-alpha levels in three groups and compared among three groups. Results 1.TNF-alpha level of MS group was higher than that of non-MS group (P<0.05), TNF-a levels of both MS group and non-MS group were higher than that of NS group (P<0.05). 2. Patients with NAFLD complicated with more risk factors of MS, plasma TNF-a levels elevated progressively (P<0.05). Conclusion TNF-alpha is involved in the genesis and development of NAFLD and MS, and is one of the inflammatory factors that link these two diseases.

　　Key words: fatty liver, non-alcoholic; metabolic syndrome; tumor necrosis factor-alpha

　　代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是以胰岛素抵抗为特征，主要表现为糖尿病或糖调节异常、高血压、血脂异常、中心性肥胖。非酒精性脂肪肝(NAFLD)与MS密切有关，美国临床内分泌医师协会已经把NAFLD列为MS的组成成分之一[1]。研究表明[2]，NAFLD、 MS患者体内存在低度的炎症状态，低度的系统性慢性炎症反应可能是NAFLD与 MS之间相互联结的枢纽。笔者现探讨血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平与NAFLD及MS的关系及其可能的作用机制，报道如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 收集我院门诊和病房诊断为NAFLD患者122例为研究对象，其中男69例，女53例，年龄(51±10)岁，排除严重心肺疾病和肝肾功能不全患者。按2004年中华医学会糖尿病学分会提出MS诊断标准[3]分为非MS组(53例)和MS组(69例)。另入选同期门诊健康体检人群(NS组)30例，其中男16例，女14例，年龄(52±12)岁。

　　1.2 诊断标准

　　1.2.1 NAFLD诊断标准 按2006年11月《亚太地区非酒精性脂肪肝病诊断与治疗共识》诊断标准[4]进行诊断，以B超诊断为脂肪肝并排除下列因素：①大量饮酒(男性每日折含乙醇摄入量>60g或每周乙醇量>420g，女性每日折含乙醇摄入量>40g或每周乙醇量>280g);②可引起脂肪肝的全身性疾病和药物(包括中药);③病毒性肝炎、自身免疫性肝病等慢性肝病以及肝脏恶性肿瘤、感染和胆道感染。

　　1.2.2 MS诊断标准 按2004年中华医学会糖尿病学分会提出的我国MS诊断标准[3]，具有以下至少3项者诊断为MS：①超重和(或)肥胖：体质指数(BMI)≥25.0kg/m2;②糖耐量异常：空腹血糖(FPG)≥6.1 mmol/L和(或) 餐后2h血糖(2h-PG)≥7.8 mmol/L，和(或)已接受治疗的糖尿病患者;③高血压：收缩压(SBP)≥18.66kPa和(或)舒张压(DBP)≥12.00kPa，和(或)已接受治疗的高血压;④血脂异常：甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L，和(或)男性高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)<0.9 mmol/L或女性HDL-C<1.0 mmol/L。

　　1.3 TNF-α检测 TNF-α放射免疫测定试剂盒，由北京东雅生物技术研究所生产。抽取受检者肘静脉血，严格按照各试剂盒的说明书进行检测。试剂盒批内和批间变异系数均<15%。单位为μg/L。

　　1.4 统计学方法 所有数据均录入SPSS 13.0软件包进行统计分析。计量数据以±s表示，采用单因素方差分析，并以SNK-q检验对多样本均数进行多重比较。率的比较用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 三组一般资料及血脂指标比较 三组研究对象的年龄和性别构成差异无显著性(P>0.05)。非MS组的BMI、腰臀比(WHR)、TG、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与NS组相比差异有显著性(P<0.05)。非MS组的SBP、DBP、HDL-C、FPG、2h-PG与NS组相比差异无显著性(P>0.05)。MS组的各组指标与NS组相比差异均有显著性(P<0.05)，MS组的SBP、DBP、LDL-C、HDL-C、FPG、2h-PG与非MS组相比差异有显著性(P<0.05)，见表1、表2。

　　表1 三组一般资料比较(略)

　　表2 三组血脂指标比较(略)

　　2.2 三组TNF-α的比较 NS组、非MS组、MS组的TNF-α水平分别为(0.16±0.13)、(0.51±0.24)、(1.28±0.40)μg/L。非MS组、MS组的TNF-α水平显著高于NS组(q值分别为 7.45和14.93，P均<0.05)。MS组的TNF-α水平与非MS组相比，差异有显著性(q=12.41，P<0.05)，提示 MS组的TNF-α水平高于非MS组。

　　2.3 NAFLD患者TNF-α水平随MS组分数目的变化而变化 将MS的四项诊断标准即肥胖、糖耐量异常、高血压、血脂异常视为四种组分，把所有NAFLD患者(122例)按伴随MS组分数目的多少分成五组：单纯NAFLD组(不伴随任何MS组分即0个组分，16例)、1组(1个组分，18例)、2组(2个组分，19例)、3组(3个组分，43例)、4组(4个组分，26例)，TNF-α水平分别为(0.34±0.26)、(0.52±0.19)、(0.68±0.17)、(1.04±0.39)、(1.38±0.43)ug/L。NS组为(0.16±0.13)μg/L。单因素方差分析显示差异有显著性(F=21.56，P<0.05 )，可认为NAFLD患者MS组分数目的多少对TNF-α水平有影响。①将单纯NAFLD组和NS组进行比较(q=3.15，P<0.05)，结果提示单纯NAFLD患者(不伴随任何MS组分)TNF-α水平高于NS组。②分别对1组和单纯NAFLD组进行比较(q=2.98，P<0.05)，2组和1组进行比较(q=3.68，P<0.05)，3组和2组进行比较(q=4.54，P<0.05)，4组和3组进行比较(q=4.37，P<0.05)，结果提示 NAFLD患者随着伴随MS组分数目的增加而TNF-α水平逐步升高。

　　3 讨论

　　TNF-α是一种具有多种生物学功能的细胞因子，主要由巨噬细胞、T淋巴细胞、成纤维细胞、脂肪细胞等分泌，是机体炎症反应和免疫应答反应的主要调节因子。

　　TNF-α在NAFLD的发生发展中具有重要作用。一项对经16例肝活检证实的非酒精性脂肪肝炎的患者进行研究显示[5]，其血浆TNF-α、IL-1、IL-6浓度均显著升高。最近一项对109例NAFLD患者(包括80例非酒精性脂肪肝炎和29例单纯性脂肪肝)进行的研究显示[6]，与正常对照人群(年龄、性别和体重指数匹配)相比，NAFLD患者血清TNF-α水平升高。本研究中16例单纯性脂肪肝(不伴随MS组分)的患者与30例正常对照组相比，血清TNF-α水平差异具有显著性。

　　TNF-α与MS的发生密切有关。在胰岛素抵抗(IR)和糖尿病动物模型中发现TNF-α过度表达，人群研究也显示[7]，血清TNF-α水平与T2DM及其大血管病变的发生有关。肥胖患者血浆中TNF-α水平比非肥胖患者高。本组研究发现NAFLD患者MS组血清TNF-α比非MS组显著升高，且随着NAFLD患者伴随MS组分数目的增加而升高。

　　NAFLD与MS关系密切，Adams等[8]对420例NAFLD随访7.6年，91例新发糖尿病，96例新发血脂异常，94例出现高血压;国内亦有回顾性队列研究表明[9]，NAFLD患者肥胖、高血压、高脂血症、糖代谢异常和多项代谢紊乱发生率均显著高于正常人群，同时这种影响在去除肥胖因素后依然存在。胰岛素抵抗是两者的共有环节。TNF-α通过多种途径导致IR，参与NAFLD以及MS的发生，主要机制可能为：①TNF-α抑制胰岛素受体的自身磷酸化，损害胰岛素信号通路;②TNF-α抑制脂肪细胞弱糖转运蛋白-4(GLUT-4)的表达导致IR;③TNF-α可降低蛋白脂酶(LPL)的活性，通过增加激素敏感的脂肪酶活性，促进脂肪动员，产生的大量FFA参与介导了肝及外周组织的IR;④直接作用于β细胞，使胰岛生成cGMP，损伤细胞DNA;⑤TNF-α还可以通过升高升糖激素水平以及使其他细胞因子表达增加，它们之间具有相互协同作用，加速损害β细胞功能，导致胰岛素分泌缺陷。

　　因此在NAFLD患者或其合并MS的患者中深入了解TNF-α的作用方式以及针对TNF-α或其受体为靶点的药物研究，有可能改善NAFLD与MS患者的IR，从而改善预后。

　　【参考文献】

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