绝经后2型糖尿病患者骨密度的影响因素和骨质疏松患病率

　　作者：莫慧 刘石平 周智广 李建伟 陈晶 作者单位：中南大学湘雅二医院代谢内分泌研究所，中南大学糖尿病中心，湖南 长沙 410011

　　【摘要】目的 探讨绝经后2型糖尿病(T2DM)患者骨密度(BMD)的影响因素及其与糖尿病微血管并发症的相关性。方法 对符合纳入标准的197例绝经后T2DM患者的住院资料进行回顾性分析。结果 ①多元逐步回归分析示，体重指数、年龄和绝经年限是影响腰椎和髋部BMD的主要因素。②低体重组的BMD低于正常体重组、超重组和肥胖组(P<0.05或P<0.01)，其骨质疏松(OP)患病率为100%，显著高于肥胖组(69%)(P<0.0)。③绝经年限≥6年组的BMD明显低于绝经年限<6年组的BMD(P<0.01)，其OP患病率为88%，也显著高于绝经年限<6年组(55%)(P<0.0)。④随着尿白蛋白排泄量的增加，BMD逐渐下降，但组间BMD和OP患病率无统计学差异。⑤并发视网膜病变组其髋部BMD明显低于未并发视网膜病变组(P<0.05)，前者OP患病率为91%，显著高于后者(75%)(P<0.0)。结论 绝经年限长、体重低、并发糖尿病微血管病变或高龄的绝经后T2DM妇女BMD低，易发生OP。

　　【关键词】 绝经后 2型糖尿病 骨密度 骨质疏松

　　2型糖尿病(T2DM)与骨质疏松(OP)的关系很复杂，尽管被广泛研究，但T2DM对骨代谢的作用仍存在争论〔1～4〕。而且，绝经后女性由于雌激素水平下降，易发生OP。为了更好地在绝经后T2DM患者中开展OP的防治工作，笔者回顾性分析了197例绝经后T2DM患者的住院临床资料，探讨绝经后T2DM女性骨密度(BMD)的影响因素和OP的患病率。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2005年4月-2006年10月入住我院的绝经后T2DM患者197例，年龄48～81岁(中位数63岁)，病程0.1～32年(中位数6年)，绝经年限1～33年(中位数15年)，均符合WHO 1999年糖尿病诊断标准，且绝经年限≥1年。排除影响骨代谢的疾病(如甲状腺、甲状旁腺疾病等，但糖尿病除外)和药物因素，同时排除非自然绝经者(如子宫及附件全切术患者等)和40岁前绝经者(如卵巢早衰患者)。

　　1.2 方法

　　1.2.1 体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)测定

　　免冠、脱鞋、清晨空腹的相同条件下由专人测量身高、体重、腰围和臀围。计算BMI=体重(kg)/身高(m2)、WHR=腰围(cm)/臀围(cm);

　　1.2.2 生化测定

　　采用日立7600020全自动生化分析仪测定空腹血糖(FBS)、餐后2 h血糖(PBS)、血脂谱〔包括甘油三酯(TG)、胆固醇(CHOL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、载脂蛋白A(ApoA)、载脂蛋白B(ApoB)、游离脂肪酸(FFA)〕、肾功能〔肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)〕;高效液相法测定糖化血红蛋白(HbA1c);化学发光法测定空腹C肽(FCP)、餐后2 h C肽(PCP);同时测定尿白蛋白排泄率(UAE)。

　　1.2.3 骨密度(BMD)测定

　　采用Hologic QDR4500型(Hologic，Bedford，MA，USA)扇形束双能X线骨密度仪测量患者后前位腰椎(L1～L4)及左侧髋部股骨近端，包括股骨颈(Neck)、大转子(Troch)、转子内区(Inter)、髋部总体(TH)和Ward三角(FW)处BMD。变异系数(CV)<0.41%。根据WHO的定义和本研究组建立的峰值BMD〔5〕，研究对象的BMD低于同性别峰值BMD 2.5 s可诊断为OP。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS12.0软件包进行分析。删除奇异值后，数值变量以x±s表示。两样本比较采用t检验;多组间的两两比较采用单因素方差分析(LSD法)。采用多元逐步回归分析探讨影响BMD的主次因素。率的比较采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 影响BMD的主要因素

　　以年龄、BMI、绝经年限、FBS、PBS、FCP、PCP、WHR、TG、CHOL、HDLC、LDLC、ApoA、ApoB、FFA、BUN、Cr、UA、HbA1c、病程和UAE为自变量，以BMD为因变量，采用多元逐步回归分析发现影响各骨骼部位BMD的主要因素见表1。除Ward′s三角外，影响髋部和腰椎BMD的首要因素为BMI;其次为年龄或绝经年限。影响Ward′s三角BMD的首要因素为绝经年限，其次为BMI。

　　2.2 体重与BMD和糖脂代谢等指标的关系

　　根据2002年2月WHO重新确定的西太地区肥胖标准：BMI<18.5 kg/m2为体重过低，18.5～22.9 kg/m2为正常体重，23.0～24.9 kg/m2为超重，≥25kg/m2为肥胖，将本研究人群分为4组：低体重组、正常体重组、超重组和肥胖组(表2)。不同体重组间的年龄、绝经年限、病程、FBS、PBS、FCP、PCP、血脂谱、HbA1c和UA无统计学差异。肥胖组的FCP和PCP显著高于低体重组和正常体重组(P<0.05或<0.01)。在腰椎，除L1外，超重组和肥胖组的BMD明显高于低体重组和正常体重组(P<0.05或P<0.01);在髋部，除Troch区外，正常体重组、超重组和肥胖组的BMD明显高于低体重组(P<0.05或<0.01)。低体重组、正常体重组、超重组和肥胖组OP的患病率分别为100%、84%、88%和69%，肥胖组显著高于低体重组(P<0.01)。表1 绝经后T2DM患者BMD相关因素的多元逐步回归分析(略)表2 绝经后T2DM女性不同体重组间BMD的比较(略)

　　2.3 绝经年限与BMD的关系

　　按绝经年限将研究人群分为两组，绝经年限<6年者为Ⅰ组，≥6年者为Ⅱ组(表3)。不同绝经年限组间的病程、FBS、PBS、FCP、PCP、UA无统计学差异。Ⅱ组年龄明显大于Ⅰ组(P<0.05)，Ⅱ组各部位BMD明显低于Ⅰ组(P<0.01)。绝经年限<6年组和绝经年限≥6年组OP的患病率分别为55%和88%，后者显著高于前者(P<0.01)。表3 不同绝经年限组BMD(g/cm2)的比较(略)

　　2.4 UAE与BMD的关系

　　按UAE将研究人群分为3组，正常白蛋白尿组(UAE<20 μg/min)、微量白蛋白尿组(20 μg/min≤UAE<200 μg/min)和大量白蛋白尿组(UAE≥200 μg/min)。组间比较发现，随尿白蛋白排泄量的增加，各部位BMD逐渐下降，但组间无统计学差异。正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组OP患病率分别为81%、90%和92%，组间比较也无统计学差异。

　　2.5 糖尿病视网膜病变与BMD的关系

　　根据眼底检查分为T2DM并发糖尿病视网膜病变(DR)组和T2DM未并发糖尿病视网膜病变(NDR)组(表4)。两组间的年龄、BMI、WHR、FBS、PBS、FCP、PCP、HbA1c及腰椎BMD无统计学差异，但是DR组股骨近端BMD却明显低于NDR组(P<0.05)。DR组和NDR组的OP患病率分别为91%和75%，组间有统计学差异(P<0.01)。表4 DR组与NDR间BMD(g/cm2)和OP患病率(%)的比较(略)

　　2.6 糖尿病病程与BMD的关系

　　按病程将研究人群分为3组：病程≤5年、5年<病程≤15年、病程>15年。经统计，各组间的BMD和OP患病率无统计学差异。

　　3 讨 论

　　3.1 肥胖是骨质疏松重要的保护因素之一

　　肥胖对骨量的保护作用和低体重对骨量的不利影响已得到大量研究的证实〔6，7〕。低BMI者倾向于峰值骨量低和骨量丢失加速。低BMI是OP的危险因素，它作为骨折危险的预测因子，依赖于BMD，而独立于年龄和性别〔6，7〕。OP是一种多因素疾病，受遗传和环境因素的共同作用。卵巢功能衰退和体重过轻等是绝经后妇女骨量丢失加速，BMD降低的重要危险因素。有人发现约1/3妇女随增龄发生的骨丢失与体重不足有关。要预防OP，首先要充分认识到它的危险因素，特别是可调节或可控制的危险因素。近年来，增加体重被认为是降低OP危险的可调节因子〔8〕。本研究再次证实体重对绝经后T2DM妇女的BMD也有保护作用。随着BMI的增加，腰椎和髋部BMD升高(表2)，同时多元逐步回归分析也显示BMI是影响绝经后T2DM妇女BMD的主要因素。体重是人体骨骼在生命活动中最稳定的应力。腰椎和髋部的骨骼为承重骨，肥胖对BMD的保护作用很大程度上源于重力负荷产生的机械应力所致。本研究还发现肥胖组的FCP和PCP显著高于低体重组和正常体重组。许多研究已证实胰岛素可促进甲状旁腺素(PTH)、1,25(OH)2D3及胰岛素样生长因子(IGF1)对成骨细胞的作用，使其活性增高、自身分化成熟和胶原合成增加，有利于骨形成。因此，提示肥胖可通过增加血胰岛素水平，在T2DM发挥骨量的保护作用。由于肥胖与高血压、糖尿病、冠心病和高脂血症等密切相关，特别是对于T2DM患者来说，控制体重是控制代谢紊乱和降低心血管疾病风险的重要措施，因此，在绝经后T2DM患者中，单纯靠增加体重来增加BMD，从而降低OP的风险是不可取的，但体重过低者恢复正常体重是很有必要的。

　　3.2 绝经年限的长短在骨质疏松的发病中发挥重要作用

　　一般认为妇女从峰值骨量至绝经时骨量呈均匀下降，每年有0.5%～1.0%的骨量丢失，绝经后由于雌激素缺乏和衰老双重因素的影响，骨量丢失每年可达3%～5%，并持续10年，妇女终生丢失峰值骨量的30%～40%。本研究同样显示出年龄和绝经年限是绝经后T2DM妇女BMD的重要负向影响因素。随增龄和绝经年限的延长，BMD显著下降(表1、表2)，与其他研究结果一致〔1〕。妇女绝经发生越早，她们一生中需要度过的绝经后时间就越长;相对于绝经晚者，随着增龄发生OP的危险就越大。因此，对于绝经早的T2DM患者以及绝经年限较长的T2DM患者，应及早开展OP的筛查和防治，特别是要注意随增龄和绝经年限的延长，OP患病风险在不断增加。

　　3.3 糖尿病相关并发症与骨质疏松密切相关

　　T1DM可引起BMD下降，已为多数研究肯定〔1，9〕。尽管不论是T1DM，还是T2DM都可引起骨折风险增加(通过降低BMD和/或骨质量或增加摔倒的机会)〔9，10〕，但T2DM对骨量影响的研究结论是很不一致的。这些研究报道认为，相对于无糖尿病的正常对照组，T2DM人群的骨量可以是低、相等和高〔1～4〕。导致研究结果不一致的原因在于：T2DM患者骨量变化可能受到诸多因素的影响，如年龄、性别〔11〕、绝经年龄、绝经年限、BMI、病程、代谢控制情况、胰岛素水平、全身激素水平、检测方法和糖尿病慢性并发症，甚至是遗传因素、细胞免疫表型〔12〕，而各项研究的规模、人群方法及T2DM的疾病状态等都不同。本研究是在绝经后T2DM妇女中进行的，未设置正常对照人群，因而，无法得出绝经后T2DM妇女是否较绝经后非T2DM妇女更容易发生OP的结论。但是本研究仍然发现绝经后T2DM妇女BMD的下降和OP的患病率与糖尿病慢性并发症的发生有密切关系(表4)，以及在低体重组OP的患病率为100%。由于不是所有患者都进行了神经肌电图的检查，因此，笔者没有统计糖尿病神经病变发生的情况。本研究发现随UAE的增加，绝经后T2DM妇女的BMD有下降趋势(无统计学差异，可能与样本量较小有关)，这与其他一些相关研究的结果是一致的。一般认为糖尿病肾病患者骨量丢失明显增加，容易并发OP〔13，14〕。本研究还发现绝经后T2DM并发DR妇女的髋部BMD明显低于未并发DR者，而且前者OP患病率显著高于后者(表4)。不论是糖尿病肾病，还是DR，都是血糖长期未得到有效控制的结果，是糖尿病微血管病变的表现。尽管在本研究中，FBS、PBS和HbA1c未进入多元逐步回归方程，但不能否认糖代谢紊乱对绝经后妇女BMD的影响。因为骨骼是一种惰性组织，新陈代谢率低，而且骨密度仪检测的灵敏度有限，短期的血糖变化不足以引起BMD的明显变化或者BMD的微小变化不能被骨密度仪检出。尽管T2DM患者并发DR对BMD影响的研究结果不尽一致〔15，16〕，但糖尿病并发微血管病变时，可使骨骼的血管分布异常，毛细血管通透性增加，毛细胞管周围基底膜增厚，影响骨的营养，从而影响骨的重建，致骨量丢失和OP风险增加。本研究中并发DR的绝经后T2DM妇女髋部BMD明显低于NDR，而腰椎BMD在两者间无差异(表4)，表现出BMD变化的骨骼部位差异，可能是糖尿病微血管病变时，不同骨骼部位的血管受累情况不平行，或许能部分解释多项研究中发现T2DM患者包括绝经后T2DM妇女髋部骨折的发生率较正常人明显增高〔9，10〕。

　　综上所述，本研究提示：绝经年限长、体重低、并发糖尿病微血管病变、或高龄的绝经后T2DM妇女的BMD低，易发生OP。因此，对绝经后T2DM妇女应尽早把BMI控制在理想范围内，同时控制血糖，延缓糖尿病微血管病变并发症的发生以及及时适当补充雌激素;同时要监测BMD随增龄的变化以及BMD以外的骨折风险标志物如戊糖苷素(pentosidine)〔17〕。

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